Состав и форма выпуска
Кислоты ацетилсалициловой — 240 мг, парацетамола -180 мг, кофеина-30 мг. 20 таблеток в упаковке.
Фармакологическое действие
Дополнительными путями метаболизма парацетамола являются гидроксилирование до 3-гидроксипарацетамола и метоксилирование до 3-метоксипарацетамола, которые впоследствии конъюгируют с глюкуронидами или сульфатами. Выводится почками главным образом в виде продуктов конъюгации, менее 5% экскретируется в неизмененном виде. T ,1/2 ,- 1-4 ч. У пожилых пациентов снижается клиренс препарата и увеличивается T ,1/2. Менее 1% от принятой кормящей матерью дозы парацетамола проникает в грудное молоко. Кофеин: хорошо всасывается в кишечнике. Всасывание происходит в основном за счет липофильности, а не водорастворимости. TCmax ,— 50-75 мин после приема внутрь, Cmax ,- 1.58-1.76 мг/л. Быстро распределяется во всех органах и тканях организма, легко проникает через ГЭБ и плаценту. Объем распределения у взрослых — 0.4-0.6 л/кг, у новорожденных — 0.78-0.92 л/кг. Связь с белками крови (альбуминами) — 25-36%. Метаболизму в печени подвергается более 90%, у детей первых лет жизни до — 10-15%. У взрослых около 80% дозы кофеина метаболизируется в параксантин, около 10% — в теобромин и около 4% — в теофиллин. Эти соединения впоследствии деметилируются в монометилксантины, а затем — в метилированные мочевые кислоты. T ,1/2 ,у взрослых — 3.9-5.3 ч (иногда — до 10 ч), у новорожденных (до 4-7 мес жизни) – до 130 ч. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов. Экскреция 1-2% кофеина у взрослых и до 85% у новорожденных осуществляется в неизмененном виде.
Фармакокинетика
Ацетилсалициловая кислота: после приема внутрь достаточно полно всасывается. Во время абсорбции подвергается пресистемной элиминации в стенке кишечника и в печени (деацетилируется). Абсорбированная часть достаточно быстро гидролизуется холинэстеразами плазмы и альбуминэстеразой. В организме ацетилсалициловая кислота циркулирует в связи с белками до 90%. Салицилаты легко проникают в ткани и жидкости организма, в том числе в полости суставов, синовиальную и перитониальную жидкости. TCmax ,- 2 ч для лекарственных форм, обладающих буферными свойствами. Биотрансформируется в печени с образованием 4 метаболитов. Выведение аскорбиновой кислоты осуществляется преимущественно путем активной секреции в канальцах почек в виде собственно салициловой кислоты (60%) и ее метаболитов. При защелачивании мочи ухудшается реабсорбция ионизированных салицилатов, экскреция их значительно увеличивается. Скорость выведения зависит от дозы: при приеме небольших доз T ,1/2 ,составляет 2-3 ч, с увеличением дозы — может возрастать до 15-30 ч. У новорожденных элиминация салицилатов осуществляется значительно медленнее, чем у взрослых. Салицилаты проникают через плаценту, в небольших количествах выводятся с грудным молоком. Парацетамол: быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. TCmax ,- 0.5-2 ч, Cmax ,- 5-20 мкг/мл. Связь с белками плазмы составляет до 15%. Проникает через гематэнцефалический барьер (ГЭБ). Метаболизируется в печени конъюгацией с глюкуронидами и сульфатами, а также частично подвергается окислению микросомальными ферментами печени. В последнем случае образуются токсичные промежуточные метаболиты, которые впоследствии конъюгируют с глутатионом, а затем с цистеином и меркаптуровой кислотой. Основными изоферментами цитохрома Р450 для данного пути метаболизма являются изофермент CYP2E1, CYP1A2 и в меньшей степени CYP3A4. При дефиците глутатиона эти метаболиты могут вызывать повреждение и некроз гепатоцитов. У взрослых преобладает глюкуронирование, у новорожденных и маленьких детей — сульфатирование. Конъюгированные метаболиты парацетамола (глюкурониды, сульфаты и конъюгаты с глутатионом) обладают низкой фармакологической (в т.ч. токсической) активностью.
Фармакодинамика
Комбинированный препарат, включающий ацетилсалициловую кислоту, кофеин и парацетамол. Ацетилсалициловая кислота обладает жаропонижающим и противовоспалительным действием, ослабляет боль, особенно вызванную воспалительным процессом, а также угнетает агрегацию тромбоцитов и тромбообразование, улучшает микроциркуляцию в очаге воспаления. Парацетамол обладает анальгетическим, жаропонижающим и крайне слабым противовоспалительным действием, что связано с его влиянием на центр терморегуляции в гипоталамусе и слабовыраженной способностью ингибировать синтез простагландинов в периферических тканях. Кофеин повышает рефлекторную возбудимость спинного мозга, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры, расширяет кровеносные сосуды скелетных мышц, головного мозга, сердца, почек, снижает агрегацию тромбоцитов, уменьшает сонливость, чувство усталости, повышает умственную и физическую работоспособность. В данной комбинации кофеин в малой дозе практически не оказывает стимулирующего действия на центральную нервную систему (ЦНС), однако способствует нормализации тонуса сосудов мозга и ускорению кровотока.
Показания к применению
При длительном применении, особенно в больших дозах, парацетамол может оказывать нефротоксическое (повреждающее почки) действие. Ацетилсалициловая кислота. ,Диспепсические явления (тошнота, ,боли в желудке). При длительном применении могут возникать гастриты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, возможны желудочные кровотечения. Иногда возникают аллергические реакции: спазм бронхов, отек Квинке, кожные реакции. Кофеин. ,Иногда при использовании кофеина возникают бессонница, сердцебиение, дрожание конечностей, звон в ушах, одышка и рвота. Кроме того, при злоупотреблении препаратом возможно развитие лекарственной зависимости.
Противопоказания к применению
Гиперчувствительность к компонентам препарата, полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, полипоза носа и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (в фазе обострения), желудочно-кишечное кровотечение, гипокоагуляция, гемофилия, геморрагический диатез, гипопротромбинемия, хирургические вмешательства, сопровождающиеся кровотечением, портальная гипертензия, тяжелое течение ишемической болезни сердца, выраженная артериальная гипертензия, авитаминоз K, почечная недостаточность, беременность (I и III триместры), период лактации, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, глаукома, тревожные расстройства (агорафобия, панические расстройства), повышенная возбудимость, нарушения сна, детский возраст до 15 лет (риск развития синдрома Рейе у детей с гипертермией на фоне вирусных заболеваний).
Применение при беременности и детям
Ацетилсалициловая кислота обладает тератогенным эффектом, при применении в I триместре приводит к пороку развития — расщеплению верхнего неба, в III триместре — к торможению родовой деятельности (ингибирование синтеза простагландинов), к закрытию артериального протока у плода, что вызывает гиперплазию легочных сосудов и гипертензию в сосудах малого круга кровообращения. Выделяется с грудным молоком, что повышает риск возникновения кровотечений у ребенка вследствие нарушения функции тромбоцитов.
Побочные действия
Со стороны желудочно-кишечного тракта: гастралгия, тошнота, рвота, гепатотоксичность, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта. Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, повышение артериального давления. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек, гиперемия кожи, синдром Стивенса-Джонсона, Лайела, бронхоспазм. Со стороны центральной нервной системы: головокружение, головная боль. Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность, поражение почек с папиллярным некрозом. Со стороны свертывающей системы крови: анемия, метгемоглобинемия, снижение агрегации тромбоцитов, тромбоцитопения, гипокоагуляция, геморрагический синдром (носовое кровотечение, кровоточивость десен, пурпура и др.). Со стороны органов чувств: нарушения зрения, шум в ушах, глухота. Синдром Рейе у детей (гиперпирексия, метаболический ацидоз, нарушения со стороны нервной системы и психики, рвота, нарушения функции печени). Парацетамол. ,Возможны тошнота, боли в эпигастрии (области живота, располагающейся непосредственно под местом схождения реберных дуг и грудины), аллергические реакции в виде кожной сыпи, зуда, крапивницы, отека Квинке. Редко — анемия (снижение содержания гемоглобина в крови), тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов в крови), метгемоглобинемия (повышенное содержание в крови метгемоглобина — производного гемоглобина, не способного переносить кислород). При длительном применении в высоких дозах возможно гепатотоксическое (повреждающее печень) действие.
Лекарственное взаимодействие
Усиливает действие гепарина, непрямых антикоагулянтов, резерпина, стероидных гормонов и гипогликемических лекарственных средств. Одновременное назначение с другими НПВП, метотрексатом увеличивает риск развития побочных эффектов. Длительное совместное использование парацетамола и др. НПВП повышает риск развития ‘анальгетической’ нефропатии и почечного папиллярного некроза, наступления терминальной стадии почечной недостаточности. Одновременное длительное назначение парацетамола в высоких дозах и салицилатов повышает риск развития рака почки или мочевого пузыря. ,Уменьшает эффективность спиронолактона, фуросемида, гипотензивных лекарственных средств, а также урикозурических средств, способствующих выведению мочевой кислоты. Индукторы микросомальных ферментов печени (фенитоин, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты), этанол и гепатотоксические лекарственные средства (ЛС) увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, что обусловливает возможность развития тяжелых интоксикаций даже при небольшой передозировке. Длительное использование барбитуратов снижает эффективность парацетамола. Индукторы микросомальных ферментов печени (в том числе циметидин) снижают риск гепатотоксического действия парацетамола. Метоклопрамид ускоряет всасывание парацетамола. Под воздействием парацетамола T1/2хлорамфеникола увеличивается в 5 раз. При повторном приеме парацетамол может усилить действие антикоагулянтов (производных кумарина) за счет снижения синтеза прокоагулянтных факторов в печени. Одновременный прием парацетамола и этанола повышает риск развития явлений острого панкреатита. Дифлунисал повышает плазменную концентрацию парацетамола на 50%, что обусловливает риск развития гепатотоксичности. Миелотоксичные ЛС усиливают проявления гематотоксичности препарата. Кофеин ускоряет всасывание эрготамина.
Дозировка
Взрослым и детям старше 15 лет принимать внутрь (во время или после еды) по 1-2 таблетки 3-4 раза в сутки с интервалом между приемами 4-8 часов. Максимальная суточная доза – 8 таблеток. Продолжительность приема препарата не более 5 дней в качестве анальгезирующего лекарственного средства и не более 3 дней – в качестве жаропонижающего (без назначения и наблюдения врача). Увеличение суточной дозы препарата или продолжительности лечения возможно только после консультации с врачом.
Передозировка
Симптомы: легкая интоксикация – бледность кожных покровов, тошнота, рвота, гастралгия, головокружение, звон в ушах, тяжелая интоксикация — заторможенность, сонливость, коллапс, судороги, бронхоспазм, затрудненное дыхание, анурия, кровотечения, анорексия, нарушение метаболизма глюкозы, метаболический ацидоз. Симптомы нарушения функции печени могут появиться через 12-48 ч после передозировки. При тяжелой передозировке — печеночная недостаточность с прогрессирующей энцефалопатией, кома, смерть, острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом (в т.ч. при отсутствии тяжелого поражения печени), аритмия, панкреатит. Первоначально центральная гипервентиляция легких приводит к дыхательному алкалозу (одышка, удушье, цианоз, повышенная потливость). По мере усиления интоксикации прогрессирующее угнетение дыхания и разобщение окислительного фосфорилирования вызывают респираторный ацидоз. Лечение: постоянный контроль кислотно-щелочного и электролитного баланса, в зависимости от состояния обмена веществ — введение натрия гидрокарбоната, натрия цитрата или натрия лактата. Повышающаяся резервная щелочность усиливает выведение ацетилсалициловой кислоты за счет ощелачивания мочи. Введение донаторов SH-групп и предшественников синтеза глутатиона — метионина в течение 8-9 ч после передозировки и ацетилцистеина — в течение 8 ч. Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий (дальнейшее введение метионина, в/в введение ацетилцистеина) определяется в зависимости от концентрации парацетамола в крови, а также от времени, прошедшего после его приема.
