Состав и форма выпуска
Раствор для подкожного введения 1 мл.:
- активное вещество: метотрексат динатрия — 54,84 мг (эквивалентно 50 мг метотрексата), приготовлено по прописи: метотрексат — 50 мг, натрия гидроксид — 9,6 мг,
- вспомогательные вещества: натрия хлорид — 4 мг, натрия гидроксид — q.s. (до рН 8,5–8,9), вода для инъекций — до 1 мл.
Раствор для подкожного введения, 50 мг/мл. По 7,5 мг/0,15 мл или 10 мг/0,2 мл, или 12,5 мг/0,25 мл, или 15 мг/0,3 мл, или 17,5 мг/0,35 мл, или 20 мг/0,4 мл, или 22,5 мг/0,45 мл, или 25 мг/0,5 мл, или 27,5 мг/0,55 мл, или 30 мг/0,6 мл в шприце вместимостью 1 мл из нейтрального бесцветного стекла (тип I Е.Ф.) с интегрированной иглой для п/к введения, закрытой резиновой пробкой с полимерным покрытием или без него, с полимерной насадкой на фланец. На шприц наклеивают этикетку с отклеивающимся краем, предназначенным для разворачивания этикетки. Один шприц с препаратом в блистере ПВХ/бумага. 1 бл. с наполненным шприцом с препаратом помещен в картонную пачку.
Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный.
1 шприц:
- Активные вещества: метотрексат динатрия — 10.96 мг. (соответствует содержанию метотрексата — 10 мг.),
- Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода д/и.
1 мл — шприцы бесцветного стекла (1) в комплекте с иглой д/и — блистеры (1) — пачки картонные.
Описание лекарственной формы
Раствор: прозрачная от желтого до желто-коричневого цвета жидкость.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое, иммунодепрессивное
Фармакокинетика
Биодоступность при п/к, в/м и в/в введении имеет близкие значения и составляет почти 100%.
Около 50% метотрексата связывается с белками плазмы.
После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.
При применении в малых дозах проникает в спинномозговую жидкость в минимальном количестве.
T1/2 составляет в среднем 6–7 ч и характеризуется высокой вариабельностью (3–17 ч). Время полувыведения у пациентов с дополнительным Vd (наличие плеврального выпота, асцита) может увеличиваться до величин, в 4 раза превышающих средние значения.
Около 10% введенной дозы метаболизируется в печени, основной метаболит — 7-гидроксиметотрексат, также обладающий фармакологической активностью. Выводится преимущественно в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.
Около 5–20% метотрексата и 1–5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью (с последующей значительной реабсорбцией в кишечнике).
Выведение препарата у больных с нарушением функции почек значительно замедлено. Нет данных о замедлении выведения метотрексата при недостаточной функции печени.
Фармакодинамика
Антагонист фолиевой кислоты, цитотоксический препарат — антиметаболит. Конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных), и таким образом ингибирует синтез ДНК.
Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.
Остается невыясненным, чем обусловлена эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и ревматоидного артрита (в т.ч. ювенильный хронический артрит): его противовоспалительным или иммуносупрессивным действием. Также не установлено, в какой степени эффективность терапии объясняется вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярной концентрации аденозина в местах воспаления.
Показания к применению
- ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов,
- полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме, не дающих адекватного ответа на терапию НПВС,
- тяжелые упорные инвалидизирующие формы псориаза у взрослых пациентов, не отвечающих на обычную терапию, включая фототерапию, PUVA-терапию, терапию ретиноидами,
- тяжелые формы псориатического артрита у взрослых пациентов.
Противопоказания к применению
- гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата,
- печеночная недостаточность (см. «Способ применения и дозы»),
- выраженная почечная недостаточность (Cl креатинина
- алкоголизм,
- нарушения кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, выраженная анемия,
- тяжелые острые или хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез, ВИЧ-инфекция,
- выраженный иммунодефицит,
- язвы ротовой полости,
- язвенная болезнь ЖКТ в активной фазе,
- беременность,
- период кормления грудью,
- одновременная вакцинация живыми вакцинами.
Применение при беременности и детям
Противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.
При применении у людей метотрексат проявил тератогенные свойства, сообщалось о вызванной метотрексатом смерти плода, врожденных уродствах.
Ограниченное применение у беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) мальформаций (краниальных, кардиоваскулярных, конечностей). В случаях прерывания терапии метотрексатом перед оплодотворением наблюдалось нормальное течение беременности.
Женщинам во время лечения метотрексатом необходимо воздерживаться от беременности.
В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, должна быть проведена оценка риска побочного воздействия лечения на плод.
Пациентам детородного возраста обоих полов следует применять надежные меры контрацепции в течение лечения Методжектом® и, как минимум в течение 6 мес после его окончания.
Перед началом терапии препаратом Методжект® у женщин детородного возраста должен быть проведен надежный тест на беременность для исключения возможности проведения лечения у беременных.
Поскольку метотрексат может оказывать генотоксическое действие, женщинам, планирующим беременность, рекомендуется пройти консультацию у специалиста-генетика, причем, по возможности, еще до начала терапии, мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность консервации спермы перед началом лечения.
Метотрексат выделяется с грудным молоком в количествах, опасных для ребенка, поэтому перед началом лечения метотрексатом грудное вскармливание следует прекратить и воздерживаться от него в течение всего курса лечения.
Побочные действия
Наиболее частыми побочными эффектами при применении препарата Методжект® являются реакции со стороны системы кроветворения и ЖКТ.
Для обозначения частоты эффектов далее применяются следующие градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,
Со стороны ЖКТ: очень часто — стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, часто — язвы в полости рта, диарея, нечасто — фарингит, энтерит, рвота, редко — эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, очень редко — гематемезис, кровотечение из ЖКТ, токсический мегаколон.
Со стороны функции печени: очень часто — повышение уровня трансаминаз, нечасто — цирроз, фиброз и жировое перерождение печени, гепатотоксичность (острый гепатит, печеночная недостаточность).
Со стороны кожных покровов и придатков кожи: часто — экзантема, эритема, кожный зуд, нечасто — фотосенсибилизация, облысение, увеличение ревматических узлов, васкулит, herpes zoster, герпетиформные высыпания на коже, крапивница, редко — повышенная пигментация, акне, экхимоз, очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), изменения пигментации ногтей, острые паронихии, фурункулез, телеангиэктазия.
Общие реакции и реакции в месте введения: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, аллергический васкулит, лихорадка, развитие инфекций, сепсис, ухудшение заживления ран, гипогаммаглобулинемия, очень редко — локальные реакции в месте введения: повреждения кожных покровов и окружающих тканей (стерильный абсцесс, липодистрофия).
Нарушения метаболизма: нечасто — прогрессирование сахарного диабета.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, чувство усталости, сонливость, нечасто — головокружение, чувство смятения, депрессия, очень редко — боль, мышечная слабость или парестезия конечностей, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), ухудшение зрения, судороги, менингизм, паралич, частота неизвестна — лейкоэнцефалопатия.
Со стороны органа зрения: редко — конъюнктивит, нарушение зрения, очень редко — ретинопатия.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение уровня трансаминаз, нечасто — цирроз, фиброз и жировое перерождение печени, снижение концентрации сывороточного альбумина, редко — острый гепатит, очень редко — печеночная недостаточность.
Со стороны ССС: редко — перикардит, перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада, снижение АД, тромбоэмболические осложнения.
Со стороны органов дыхания: часто — пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто сопровождаемые эозинофилией, симптомы потенциально серьезного интерстициального пневмонита — сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка, редко — легочный фиброз, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, дыхательная недостаточность и бронхиальная астма, плевральный выпот.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — лейкопения, анемия, тромбоцитопения, нечасто — панцитопения, очень редко — агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга.
Со стороны мочеполовой и мочевыделительной систем: нечасто — воспаление и изъязвление мочевого пузыря и/или влагалища, нарушение почечной функции, нарушение мочеиспускания, редко — почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса, очень редко — вагинальные выделения, утрата полового влечения, гинекомастия, импотенция, олигоспермия, нарушения менструального цикла.
Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто — артралгия, миалгия, остеопороз.
Новообразования: очень редко — сообщалось об отдельных случаях развития лимфом, некоторые из которых регрессировали после прекращения терапии метотрексатом. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает риск лимфом. Частота и тяжесть побочных эффектов лечения метотрексатом зависит от дозы и частоты применения препарата. Однако тяжелые побочные эффекты могут возникать и при применении метотрексата в низких дозах, поэтому необходимо, чтобы пациенты, применяющие метотрексат, регулярно с короткими интервалами проходили врачебное обследование.
При применении п/к метотрексат показывает хорошую локальную переносимость: при таком способе введения наблюдались лишь умеренные кожные реакции, выраженность которых уменьшалась в процессе проведения терапии.
Лекарственное взаимодействие
Алкоголь, гепатотоксичные и гематотоксичные лекарственные препараты. Регулярное употребление алкоголя и применение одновременно с метотрексатом гепатотоксичных препаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности препарата. За пациентами, применяющими другие гепатотоксичные препараты (например лефлуномид), необходимо осуществлять тщательное наблюдение. Это также касается случаев одновременного назначения гематотоксичных препаратов (таких как лефлуномид, азатиоприн, ретиноиды, сульфасалазин), что повышает риск развития гематотоксичности метотрексата. При одновременном назначении лефлуномида и метотрексата возрастает риск панцитопении и гепатотоксичности.
При одновременном применении с метотрексатом ретиноидов (таких как ацитретин, этретинат) возрастает риск гепатотоксичности.
Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин, цефалотин, в отдельных случаях могут снижать выведение метотрексата почками, что приводит к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к риску проявления гематологической и желудочно-кишечной токсичности.
Антибиотики, применяемые внутрь. При применении внутрь такие антибиотики, как тетрациклины, хлорамфеникол, не всасывающиеся антибиотики широкого спектра действия, могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию метотрексата за счет угнетения кишечной флоры или подавления бактериального метаболизма.
Препараты, хорошо связывающиеся с белками плазмы. Метотрексат связывается с белками плазмы, причем связанный метотрексат может замещаться другими препаратами, хорошо связывающимися с белками (такими как салицилаты, гипогликемические препараты, диуретики, сульфонамиды, дифенилгидантоин (фенитоин, дифенин), тетрациклины, хлорамфеникол, аминобензойная кислота, противовоспалительные препараты), что в случае одновременного применения может приводить к усилению токсичности метотрексата.
Пробенецид, слабые органические кислоты, препараты пиразолонового ряда и другие НПВС. Пробенецид, слабые органические кислоты (такие как петлевые диуретики) и препараты пиразолонового ряда (фенилбутазон) могут снижать выведение метотрексата и, соответственно, увеличивать его концентрацию в плазме, что может приводить к увеличению гематологической токсичности. Риск увеличения токсичности возникает при комбинации даже низких доз метотрексата и нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов.
ЛС, воздействующие на костный мозг. В случае применения препаратов, способных воздействовать на костный мозг (в т.ч. как побочное действие) (например сульфонамиды, триметоприм, сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), необходимо учитывать возможность выраженного угнетения кроветворения.
Препараты, способные вызывать дефицит фолатов. Одновременное назначение таких препаратов (например сульфонамидов, триметоприма, сульфаметоксазола) может приводить к увеличению токсичности метотрексата. Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при дефиците фолиевой кислоты.
Фолатсодержащие ЛС. Витаминные препараты и другие препараты, содержащие фолиевую, фолиниевую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.
Противоревматические препараты. Как правило, при одновременном применении метотрексата с другими противоревматическими препаратами (такими как препараты золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин) усиление токсического действия метотрексата не наблюдается.
Сульфасалазин. Комбинация метотрексата с сульфасалазином может повышать эффективность метотрексата и, как результат, усиливать побочные эффекты, связанные с подавлением сульфасалазином синтеза фолиевой кислоты. Однако такие побочные эффекты наблюдались лишь в отдельных редких случаях в ходе нескольких исследований.
Меркаптопурин. Метотрексат повышает концентрацию меркаптопурина в плазме, поэтому при одновременном применении метотрексата и меркаптопурина может потребоваться коррекция дозы.
При одновременном назначении ингибиторов протонного насоса (таких как омепразол, пантопразол) может изменяться выведение метотрексата. Одновременное применение метотрексата и омепразола приводило к увеличению времени выведения метотрексата. Сообщалось об одном случае снижения выведения метаболита метотрексата — 7-гидроксиметотрексата — что сопровождалось миалгией и тремором, при одновременном применении метотрексата и пантопразола.
Теофиллин. Метотрексат способен снижать клиренс теофиллина. При одновременном назначении метотрексата и теофиллина необходимо контролировать уровень теофиллина в плазме.
Кофеин- и теофиллинсодержащие напитки. Во время лечения метотрексатом следует избегать употребления в больших количествах напитков, содержащих кофеин и теофиллин (в т.ч. кофе, чай, содержащие кофеин безалкогольные напитки).
Дозировка
П/к. Интегрированная в шприц игла предназначена только для п/к введения препарата Методжект®.
Методжект® не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения и знакомым со свойствами метотрексата и особенностями его действия.
Препарат предназначен только для однократного применения.
Методжект® применяют 1 раз в неделю. Пациент должен быть ясно проинформирован об однократном еженедельном режиме введения. Рекомендуется назначить для введения конкретный день недели.
У пациентов с дополнительным Vd (наличие асцита, плеврального выпота) скорость выведения метотрексата из организма снижена. У таких пациентов необходимо особенно тщательно проводить контроль токсичности, снизить дозу препарата, а в некоторых случаях — прервать лечение.
Взрослые пациенты с ревматоидным артритом: рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю п/к. В зависимости от от активности заболевания и переносимости метотрексата больным доза может быть постепенно увеличена (по 2,5 мг/нед). Максимальная доза при лечении ревматоидного артрита, как правило, не должна превышать 25 мг/нед. При этом повышение дозы метотрексата до величин более 20 мг/нед может сопровождаться существенным увеличением токсичности, в первую очередь — подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4–8 нед после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа следует начинать постепенное снижение дозы до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.
Дети до 16 лет с полиартритной формой ювенильного хронического артрита. Рекомендуемая доза составляет 10–15 мг/м 2 1 раз в неделю. В случае недостаточной эффективности лечения доза может быть увеличена вплоть до 20 мг/м2 1 раз в неделю. При увеличении вводимой дозы необходимо увеличить частоту проводимых обследований больного.
Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом должны наблюдаться ревматологом-специалистом по лечению детей и подростков.
Пациенты с псориазом и псориатическим артритом. За неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5–10 мг метотрексата для выявления возможных реакций непереносимости.
Рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю. Дозу следует постепенно увеличить, при этом максимальная доза не должна превышать 25 мг/нед метотрексата. Применение доз свыше 20 мг/нед может сопровождаться значительным увеличением токсичности, в первую очередь подавлением функции костного мозга.
Ответ на лечение обычно наступает через 2–6 нед после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа доза должна быть постепенно снижена до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.
В исключительных случаях, когда это клинически оправдано, могут применяться дозы свыше 25 мг, однако при всех случаях не более 30 мг/нед ввиду резкого увеличения токсичности.
Использование препарата Методжект® у детей до 3 лет не рекомендовано из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности использования препарата у этой группы пациентов.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность. Методжект® должен применяться с осторожностью. Дозу в зависимости от значения клиренса креатинина, следует скорректировать в соответствии со следующей таблицей.
Cl креатинина, мл/мин Доза метотрексата (% от обычной дозы) >,50 100 20–50 50 <,20 Применение препарата противопоказано
Нарушение функции печени. У пациентов с выраженными заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе, особенно связанными с приемом алкоголя, Методжект®, в случае целесообразности его применения, следует применять с большой осторожностью. При концентрации билирубина >,5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) метотрексат противопоказан.
Пожилые пациенты. Препарат следует применять с осторожностью, должна быть оценена необходимость коррекции дозы в сторону понижения из-за возрастного снижения функции печени и почек, а также снижения запаса фолатов в организме.
Пациенты с дополнительным Vd (наличие плеврального выпота, асцита). У данной группы возможно увеличение времени полувыведения до четырехкратных значений от нормальных показателей, вследствие чего может потребоваться снижение дозы препарата, а в некоторых случаях — отмена лечения метотрексатом (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика»).
Примечания
В каждом конкретном случае продолжительность лечения определяет врач, общая длительность использования препарата может превышать 10 лет.
При переходе от применения метотрексата внутрь к парентеральному способу введения может быть целесообразно снижение дозы из-за возможного различия биодоступности препарата при применении внутрь и парентерально.
При проведении терапии метотрексатом следует рассмотреть вопрос сопутствующего назначения препаратов фолиевой кислоты в соответствии с существующими стандартами лечения.
Применение препарата Методжект® проводится под контролем врача.
По его решению препарат может применяться больными самостоятельно. В этом случае пациент перед применением препарата должен быть обучен врачом технике выполнения п/к инъекций. В любом случае первое самостоятельное применение препарата больным должно проводиться в присутствии врача.
В случае появления первых признаков нежелательных явлений пациент должен без промедления информировать лечащего врача.
Передозировка
Симптомы: токсическое действие метотрексата в основном проявляется со стороны системы кроветворения.
Лечение: введение специфического антидота — натрия фолината или кальция фолината (по возможности немедленно) — для нейтрализации токсического действия метотрексата.
При случайной передозировке — в течение первого часа после введения метотрексата должна быть введена в/в или в/м доза натрия фолината или кальция фолината, равная или превышающая дозу метотрексата. Далее, по необходимости, введение натрия фолината или кальция фолината должно быть продолжено до достижения уровня метотрексата в сыворотке крови ниже 10-7 моль/л.
В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи. Гемодиализ и перитонеальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа.
Меры предосторожности
Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат должен применяться не ежедневно, а 1 раз в неделю.
За проходящими терапию препаратом Методжект® пациентами должно осуществляться надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались без промедления.
Методжект® должен назначаться только врачом-специалистом, имеющим достаточные знания и опыт проведения антиметаболической терапии.
Ввиду возможного развития тяжелых или даже фатальных побочных реакций пациенты должны быть полностью проинформированы врачом о возможных рисках и мерах безопасности.
Применение препарата у детей до 3 лет не рекомендовано ввиду недостаточности данных об эффективности и безопасности лечения этой группы пациентов.
Пациенты детородного возраста и их партнеры должны быть надлежащим образом проинформированы о возможных рисках в отношении детородной функции и беременности, связанных с применением метотрексата.
