Состав и форма выпуска
Лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного и подкожного введения пролонгированного действия — 1 фл.:
- активное вещество: лейпрорелина ацетат — 3,75 мг,
- вспомогательные вещества: желатин — 0,65 мг, молочной и гликолевой кислот сополимер — 33,1 мг, маннитол — 6,6 мг,
- растворитель (в ампуле): кармеллоза натрия — 10 мг, маннитол — 100 мг, полисорбат 80 — 2 мг, вода для инъекций — до 2 мл.
Во флаконах из прозрачного стекла объемом 9 мл по 44,1 мг лиофилизата (в комплекте с растворителем — ампула объемом 2 мл, двумя блистерными упаковками со стерильными иглами, одним одноразовым шприцем, салфеткой, пропитанной 70% изопропиловым спиртом), в пачке картонной 1 комплект.
Описание лекарственной формы
Лиофилизат: белый порошок.
Растворитель: бесцветный прозрачный раствор.
Готовая суспензия: суспензия белого цвета. При отстаивании образует белый осадок, который легко ресуспендируется при встряхивании.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое, ингибирующее секрецию гонадотропинов.
Фармакокинетика
Биодоступность препарата при п/к и в/м введении сопоставима. Приблизительное значение абсолютной биодоступности при введении препарата в дозе 7,5 мг составляет 90%.
После однократного в/м и п/к введения лейпрорелина у пациентов с раком предстательной железы в дозах 3,75 и 7,5 мг средние концентрации препарата в плазме к концу первого месяца составили 0,7 и 1 нг/мл соответственно.
Сывороточная концентрация лейпрорелина 3,75 мг определялась в течение 12 мес. у 11 пациенток, больных раком молочной железы в пременопаузе. Средняя концентрация лейпрорелина превышала 0,1 нг/мл после 4 нед и оставалась стабильной после повторного введения (на 8-й и 12-й нед.). Кумуляции препарата не отмечалось.
Средний Vss — 27 л. Связывание с белками плазмы — 43–49%. Системный клиренс — 7,6 л/ч. T1/2 — около 3 ч. Лейпрорелин, являясь пептидом, подвергается метаболической деградации, главным образом пептидазой, до более коротких неактивных пептидов — пентапептида (метаболит I), трипептидов (метаболиты II и III) и дипептида (метаболит IV). Время достижения Cmax основного метаболита M-I — 2–6 ч и соответствует 6% от Cmax лейпрорелина. Через 1 нед после инъекции средняя концентрация M-I в плазме — 20% от средней концентрации лейпрорелина.
После введения 3,75 мг лейпрорелина содержание лейпрорелина и M-I в моче составило менее 5% от введенной дозы через 27 дней после ведения препарата.
Особые группы
Фармакокинетика препарата у пациентов с нарушением функции печени или почек не была исследована.
Фармакодинамика
Лейпрорелин, агонист ГнРГ, является эффективным ингибитором секреции гонадотропинов при длительном приеме в терапевтических дозах. У людей назначение лейпрорелина приводит к первоначальному увеличению концентраций ЛГ и ФСГ, что приводит к транзиторному повышению концентраций половых гормонов (тестостерона и дигидротестостерона — у мужчин, эстрона и эстрадиола — у женщин). Однако длительное назначение лейпрорелина приводит к снижению концентраций ЛГ, ФСГ и половых гормонов. У мужчин концентрация тестостерона снижается до посткастрационного или препубертатного уровня. У женщин, находящихся в состоянии перед менопаузой, концентрация эстрогенов падает до постменопаузального уровня. Данные гормональные изменения возникают в течение месяца от начала терапии препаратом в рекомендованных дозах.
Подавление стероидогенеза в яичниках и яичках является обратимым процессом и прекращается после окончания терапии.
Инструкция
- Набрать в шприц с иглой, имеющимися в наборе, 1 мл растворителя из ампулы и ввести его во флакон с лиофилизатом (остатки растворителя следует утилизировать).
- Хорошо взболтать флакон до получения однородной суспензии. Суспензия приобретает молочный цвет.
- Сразу после разведения набрать все содержимое флакона (или 2 флаконов) в шприц (максимум — 2 мл на шприц) и сделать п/к или в/м инъекцию.
Хотя приготовленная суспензия препарата Люкрин депо® остается стабильной в течение 24 ч после разведения, она должна использоваться сразу после приготовления. Остаток препарата должен быть утилизирован.
Показания к применению
- прогрессирующий рак предстательной железы (паллиативное лечение), в т.ч. когда орхиэктомия или лечение эстрогенами не показаны или не применимы у данного пациента,
- эндометриоз (на период до 6 месяцев как основная терапия или дополнение к хирургическому лечению),
- фибромиома матки (на период до 6 мес в качестве предоперационной подготовки к удалению миомы или гистерэктомии, а также для симптоматического лечения и улучшения состояния у женщин в период менопаузы, которые отказываются от хирургического вмешательства),
- рак молочной железы в перименопаузальном периоде в сочетании с гормонотерапией,
- дети с преждевременным половым созреванием (ППС) центрального генеза.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к лейпрорелину, аналогичным препаратам белкового происхождения или к любому другому вспомогательному веществу, входящему в состав лекарственной формы,
- хирургическая кастрация,
- беременность,
- период кормления грудью,
- вагинальные кровотечения неустановленной этиологии,
- рак предстательной железы (гормононезависимый),
- детский возраст (до 18 лет), кроме детей с ППС центрального генеза,
- женщины старше 65 лет.
С осторожностью: пациенты с метастазами в позвоночник, обструкцией мочевыводящих путей или гематурией.
Применение при беременности и детям
Препарат противопоказан при беременности и лактации, поэтому до начала применения препарата рекомендуется исключить наличие беременности.
Побочные действия
Со стороны ССС: отеки, стенокардия, сердцебиение, брадикардия, тахикардия, аритмия, застойная сердечная недостаточность, изменения на ЭКГ, повышение или снижение АД, инфаркт миокарда, флебит, легочная эмболия, инсульт, тромбозы, транзиторные ишемические атаки, варикозное расширение вен.
Со стороны пищеварительной системы: изменение (повышение, снижение или отсутствие) аппетита, изменения вкусового восприятия, сухость во рту, жажда, дисфагия, тошнота, рвота, диарея или запор, метеоризм, увеличение или снижение массы тела, нарушение функций печени, отклонения от нормы результатов функциональных проб печени, желтуха.
Со стороны эндокринной системы: боль и чувствительность молочных желез, гинекомастия, лактация, увеличение щитовидной железы, импотенция, снижение либидо, сахарный диабет, андрогеноподобные эффекты — вирилизация, акне, себорея, гирсутизм, изменение голоса.
Со стороны крови и органов кроветворения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лейкоцитоз, нейтропения, увеличение ПВ и частичного тромбопластинового времени.
Со стороны костно-мышечной системы: боль в костях, суставные нарушения, ретроперитонеальный фиброз, артралгия, миалгия, повышение тонуса мышц, снижение плотности костной ткани.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, обморок, нарушение сна (бессонница), повышенная раздражительность, тревожность, апоплексия гипофиза (у больных с аденомой гипофиза), депрессия, парестезии, нарушение памяти, галлюцинации, гиперестезия, гипестезия, эмоциональная лабильность, расстройства личности, нарушение нейромышечной передачи, периферическая нейропатия, сонливость. Очень редко отмечались случаи возникновения у больных мыслей о самоубийстве и суицидальные попытки.
Со стороны системы дыхания: кашель, одышка, носовые кровотечения, кровохарканье, фарингит, плевральный выпот, фиброзные образования в легких, инфильтраты в легких, расстройства дыхания.
Со стороны кожи и ее придатков: дерматит, сухость кожи, реакции фотосенсибилизации, кожный зуд, сыпь, эритема, крапивница, экхимозы (кожные кровоизлияния), алопеция, пигментация, стрии, у женщин — акне, изменение образования волосяного покрова (рост/потеря волос).
Со стороны органов чувств: нарушение зрения и слуха, звон в ушах, сухость глаз, амблиопия.
Со стороны мочеполовой системы: дизурия, дисменорея, прорывные и длительные вагинальные кровотечения, сухость слизистой оболочки влагалища, вагинит, запах из влагалища, бели, боль в предстательной железе, атрофия яичек, боль в яичках, гематурия, отек полового члена.
Изменения со стороны лабораторных показателей: увеличение азота мочевины крови, повышенное содержание кальция, креатинина, билирубина, мочевой кислоты, гиперлипидемия (увеличение концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов), гиперфосфатемия, гипогликемия, гипонатриемия, гипопротеинемия, гипокалиемия.
Местные реакции: уплотнение тканей, гиперемия, воспаление и боль в месте введения.
Прочие: аллергические реакции (в т.ч. анафилактический шок), гриппоподобный синдром, приливы крови к коже лица и верхней части грудной клетки, повышенная потливость, увеличение лимфатических узлов, озноб, лихорадка, ощущение комка в глотке, астения, обезвоживание.
Лекарственное взаимодействие
Фармакокинетических исследований по лекарственному взаимодействию Люкрина депо® с другими препаратами не проводилось. Однако поскольку лейпрорелин является веществом пептидной природы и подвергается первичному распаду под воздействием пептидазы, а не ферментов цитохрома Р450 и около 46% препарата связывается с белками плазмы крови, лекарственное взаимодействие маловероятно.
Дозировка
В/м или п/к, 1 раз в месяц. Место инъекции следует периодически менять. Суспензию для инъекций готовят непосредственно перед введением с использованием прилагаемого растворителя в концентрации 3,75 мг/1 мл.
При раке предстательной железы или молочной железы разовая доза — 3,75 мг. Длительность лечения определяется врачом.
При эндометриозе, фибромиомах матки разовая доза — 3,75 мг.
Женщинам репродуктивного возраста первую инъекцию проводят на 3-й день менструации. Продолжительность лечения не более 6 мес.
При ППС у детей начальная доза — 0,3 мг/кг (минимум — 7,5 мг) 1 раз в 4 нед.
Начальную дозу можно определить исходя из массы тела ребенка:
| Масса тела ребенка, кг | Дозировка, мг | Количество шприцев или флаконов для проведения инъекции | Общая доза, мг |
| ≤25 | 3,75 | 2 | 7,5 |
| >,25 до 37,5 | 3,75 | 3 | 11,25 |
| >,37,5 | 3,75 | 4 | 15 |
Примечание: если для получения желаемой общей дозы необходимо проведение 2 и более инъекций, они должны проводиться одновременно.
Поддерживающая доза при ППС
Если полного подавления прогрессирования заболевания не достигается, следует повышать дозу каждые 4 нед на 3,75 мг.
Отмену препарата Люкрин депо® следует рассмотреть до достижения 11-летнего возраста у девочек и 12-летнего — у мальчиков.
Передозировка
Данных относительно передозировки лейпрорелина у людей нет. Назначение лейпрорелина больным раком предстательной железы в дозе до 20 мг/день в течение 2 лет не вызывало развития неблагоприятных явлений, отличных от тех, которые наблюдаются при применении препарата в дозе 1 мг/день. В случае передозировки больному следует назначать симптоматическое лечение.
Меры предосторожности
Люкрин депо® должен применяться только под наблюдением врача.
Рак предстательной железы
У большинства больных концентрация тестостерона повышается по сравнению с исходной в течение первой недели, а затем понижается до или ниже исходной концентрации к концу второй недели лечения. Посткастрационная концентрация достигается в течение 2–4 нед и поддерживается в течение всего периода регулярного применения препарата.
В течение первых нескольких недель лечения препаратом Люкрин депо® могут развиться преходящие симптомы ухудшения состояния или появиться дополнительные признаки и симптомы основного заболевания. У незначительного числа больных могут усилиться боли в костях, которые купируются при симптоматическом лечении. Усиление симптомов ухудшения состояния в течение первых нескольких недель лечения препаратом Люкрин депо® у пациентов с метастазами в позвоночник, обструкцией мочевыводящих путей или гематурией, может повлечь за собой неврологические проблемы, такие как временная слабость нижних конечностей, парестезия и утяжеление урологической симптоматики. Как и с другими аналогами ГнРГ, при применении препарата Люкрин депо® наблюдались отдельные случаи обструкции мочевыводящих путей и компрессии спинного мозга, которая может осложниться параличом с/без летального исхода. Поэтому в течение первых нескольких недель лечения больным с наличием метастазов в позвоночнике и выраженной обструкцией мочевыводящих путей требуется тщательное наблюдение.
Эндометриоз/фибромиома матки
В самом начале курса лечения обычно отмечают преходящее нарастание концентрации половых гормонов, что обусловливает физиологические проявления действия препарата. Некоторое усугубление симптоматики в начале терапии препаратом Люкрин депо® достаточно быстро проходит при продолжении лечения адекватно подобранными дозами препарата. Сообщалось о случаях выраженного вагинального кровотечения, требующего консервативного или оперативного лечения.
Во время лечения и до восстановления менструаций должны применяться негормональные методы контрацепции.
Способность к оплодотворению или фертильность, подавленная в результате терапии, восстанавливается в период до 24 нед после окончания лечения.
Снижение плотности костной ткани при денситометрии костей у женщин в результате понижения концентрации эстрогенов является обратимым, и после прекращения лечения лейпрорелином плотность костной ткани восстанавливается.
Применение Люкрина депо® у женщин вызывает угнетение функции гипофизарно-гонадотропной системы. После окончания лечения функция восстанавливается через 3 мес. Однако диагностические тесты, свидетельствующие о функции гипофиза или половых желез, проводимые во время лечения и в период до 3-х мес после его окончания могут искажаться.
Препарат назначается для лечения ППС, исходя из следующих критериев:
- Клинический диагноз ППС (идиопатическое или нейрогенное) с появлением вторичных половых признаков до 8 лет у девочек и до 9 лет у мальчиков.
- Диагноз должен быть подтвержден тестом стимуляции ГнРГ, а также необходимо принять во внимание, что костный возраст на один год опережает биологический.
- Начальное обследование включает в себя:
- измерение роста и веса,
- определение концентрации половых гормонов,
- определение концентрации надпочечниковых стероидов для исключения врожденной гиперплазии надпочечников,
- определение концентрации человеческого хорионического гонадотропина для исключения наличия опухоли, секретирующей хорионический гонадотропин,
- УЗИ малого таза и надпочечников для исключения стероидпродуцирующей опухоли,
- компьютерную томографию головы для исключения внутричерепной опухоли.
Доза Люкрина депо® для приготовления депо-суспензии должна быть индивидуализирована для каждого ребенка. Доза основывается на отношении количества препарата к весу тела (мг/кг). Детям младшего возраста требуются более высокие дозы в пересчете на мг/кг.
При использовании любой формы дозирования через 1 или 2 мес. после начала терапии или смены дозы следует провести контрольное обследование ребенка с проведением теста стимуляции ГнРГ, половых гормонов и стадирования по Тэммеру для подтверждения подавления. Измерения опережения костного возраста следует проводить каждые 6–12 мес. Доза должна титроваться до достижения отсутствия прогрессирования заболевания, по данным клинических и/или лабораторных исследований.
Первая доза, которая оказалась достаточной для поддержания адекватного подавления, может поддерживаться на всем протяжении терапии у большинства детей. Однако достаточного количества данных по установлению корректированной дозы при переходе пациентов в более высокие весовые категории после начала терапии в очень молодом возрасте и с применением низких дозировок не существует.
Рекомендуется подтверждение адекватного подавления у пациентов, вес которых существенно увеличился на фоне лечения.
Отмену препарата Люкрин депо® следует рассмотреть до достижения 11-летнего возраста у девочек и 12-летнего — у мальчиков.
Нарушения режима приема препарата или неправильно подобранная доза могут приводить к неадекватному контролю процесса пубертата. К числу последствий недостаточного контроля относятся возобновление пубертатных симптомов, таких как менструации, развитие молочной железы и рост тестикул. Долговременные последствия неадекватного контроля секреции гонадных стероидов неизвестны, но, возможно, к ним относится последующее нарушение роста во взрослом возрасте.
Лабораторные исследования
Мониторинг ответа на терапию препаратом Люкрин депо® следует проводить через 1 или 2 мес. после начала терапии с помощью теста стимуляции ГнРГ и определения концентраций половых гормонов. Измерение опережения костного возраста следует проводить каждые 6–12 мес.
Концентрация половых гормонов может увеличиваться выше пределов препубертатного уровня в случае неадекватной дозы. После установления терапевтической дозы концентрация гонадотропинов и половых гормонов будет снижаться до препубертатных уровней.
Информация для родителей
Перед началом терапии препаратом Люкрин депо® родители или опекуны должны быть предупреждены о важности непрерывной терапии.
В течение первых 2 мес терапии у девочек могут быть менструации или кровянистые выделения. Если кровотечение продолжается более 2 мес, необходимо сообщить об этом врачу. Врачу следует немедленно сообщать о возникновении раздражения в месте инъекции и о любых необычных симптомах или признаках.
Влияние на способность управления автомобилем и работу с механизмами.
Данных по влиянию на способность управления автомобилем и работу с механизмами нет. В связи с возможностью возникновения таких побочных эффектов, как сонливость, головокружение и др. рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
