Состав и форма выпуска
Раствор для подкожного введения — 1 мл:
- активные вещества: эксенатид — 250 мкг,
- вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат, уксусная кислота ледяная, маннитол, метакрезол, вода д/и.
В шприц-ручках с картриджами по 1,2 или 2,4 мл, в пачке картонной 1 шприц-ручка.
Описание лекарственной формы
Раствор для п/к введения — бесцветный, прозрачный.
Характеристика
Гипогликемический препарат.
Фармакологическое действие
Гипогликемическое.
Фармакокинетика
Всасывание. После п/к введения эксенатида в дозе 10 мкг пациентам с сахарным диабетом типа 2 эксенатид быстро всасывается и через 2,1 ч достигает Сmax, которая равна 211 пг/мл. AUCo-inf составляет 1036 пг×ч/мл. При воздействии эксенатида AUC возрастает пропорционально увеличению дозы с 5 до 10 мкг, при этом не наблюдается пропорциональное возрастание Сmах. Одинаковое воздействие наблюдалось при п/к введении эксенатида в область живота, бедра или предплечья.
Распределение. Кажущийся объем распределения (Vd) эксенатида после п/к введения составляет 28,3 л.
Метаболизм и выведение. Эксенатид преимущественно выводится за счет клубочковой фильтрации с последующим протеолитическим распадом. Клиренс эксенатида равен 9,1 л/ч. Конечный Т1/2 составляет 2,4 ч. Эти фармакокинетические характеристики эксенатида не зависят от дозы. Измеряемые концентрации эксенатида определяются приблизительно в течение 10 ч после введения дозы.
Фармакокинетика в особых клинических случаях. У пациентов со слабо или умеренно выраженным нарушением функции почек (Cl креатинина 30–80 мл/мин) клиренс эксенатида значимо не отличается от клиренса у пациентов с нормальной функцией почек, поэтому проводить коррекцию дозы препарата не требуется. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, средний клиренс снижен до 0,9 л/ч (по сравнению с 9,1 л/ч у здоровых субъектов).
Поскольку эксенатид в основном выводится почками, считается, что нарушение функции печени не изменяет концентрации эксенатида в крови.
Возраст не оказывает влияния на фармакокинетические характеристики эксенатида. Поэтому пожилым пациентам не требуется проводить коррекцию дозы.
Фармакокинетика эксенатида у детей не изучалась.
Между мужчинами и женщинами клинически значимых различий в фармакокинетике эксенатида не наблюдается.
Фармакокинетика эксенатида у представителей разных рас практически не изменяется. Коррекцию дозы с учетом этнического происхождения проводить не требуется.
Не наблюдается заметной корреляции между индексом массы тела (ИМТ) и фармакокинетикой эксенатида. Коррекцию дозы с учетом ИМТ проводить не требуется.
Фармакодинамика
Эксенатид (эксендин-4) представляет собой миметик инкретина и является 39-аминокислотным амидопептидом. Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, улучшают функцию бета-клеток, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника. Эксенатид является мощным миметиком инкретина, который вызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина и оказывает другие гипогликемические эффекты, присущие инкретинам, что позволяет улучшать гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Аминокислотная последовательность эксенатида частично соответствует последовательности человеческого ГПП-1, в результате чего он связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека, что приводит к усилению глюкозозависимого синтеза и секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы с участием циклического аденозинмонофосфата (АМФ) и/или других внутриклеточных сигнальных путей. Эксенатид стимулирует высвобождение инсулина из бета-клеток в присутствии повышенных концентраций глюкозы.
По химической структуре и фармакологическому действию эксенатид отличается от инсулина, производных сульфонилмочевины, производных D-фенилаланина и меглитинидов, бигуанидов, тиазолидиндионов и ингибиторов альфа-глюкозидазы.
Эксенатид улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2 за счет механизмов, перечисленных ниже.
При гипергликемических состояниях эксенатид усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Эта секреция инсулина прекращается по мере снижения концентраций глюкозы в крови и приближения ее к норме, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии.
Секреция инсулина в течение первых 10 минут, известная как «первая фаза инсулинового ответа», специфично отсутствует у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Кроме того, утрата первой фазы инсулинового ответа является ранним нарушением функции бета-клеток при сахарном диабете типа 2. Введение эксенатида восстанавливает или значительно усиливает как первую, так и вторую фазу инсулинового ответа у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
У пациентов с сахарным диабетом типа 2 на фоне гипергликемии введение эксенатида подавляет избыточную секрецию глюкагона. Однако эксенатид не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию.
Было показано, что введение эксенатида приводит к снижению аппетита и уменьшению потребления пищи, подавляет моторику желудка, что ведет к замедлению его опорожнения.
У больных сахарным диабетом типа 2 терапия эксенатидом в сочетании с метформином и/или препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению концентрации глюкозы в крови натощак, постпрандиальной глюкозы крови, а также показателя гликозилированного гемоглобина (HbA1c), улучшая тем самым гликемический контроль у данных пациентов.
Показания к применению
Сахарный диабет типа 2 в качестве дополнительной терапии к метформину, производному сульфонилмочевины, тиазолидиндиону, комбинации метформина и производного сульфонилмочевины, или метформина и тиазолидиндиона в случае недостижения адекватного гликемического контроля.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к компонентам препарата,
- сахарный диабет типа 1 или наличие диабетического кетоацидоза,
- почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина —
- наличие тяжелых заболеваний ЖКТ с сопутствующим гастропарезом,
- беременность,
- период лактации (грудное вскармливание),
- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата у детей не установлена).
Применение при беременности и детям
Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Побочные действия
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто — ≥10%, часто — ≥1%, но
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, часто — снижение аппетита, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, иногда — боли в животе, вздутие живота, отрыжка, запоры, нарушение вкусовых ощущений, метеоризм.
Со стороны ЦНС: часто — головокружение, головная боль, редко — сонливость.
Со стороны эндокринной системы: очень часто — гипогликемия (в комбинации с производными сульфонилмочевины), часто — ощущение дрожи, слабость, гипергидроз.
Аллергические реакции: редко — сыпь, зуд, ангионевротический отек, крайне редко — анафилактическая реакция.
Прочие: часто — кожная реакция в месте инъекции, редко — дегидратация (связанная с тошнотой, рвотой и/или диареей). Сообщалось о нескольких случаях повышения времени свертывания крови (МНО) при одновременном применении варфарина и эксенатида, что иногда сопровождалось кровотечениями.
В связи с тем, что частота гипогликемии увеличивается при совместном назначении препарата Баета® с производными сульфонилмочевины, необходимо предусмотреть снижение дозы производных сульфонилмочевины при увеличении риска гипогликемии. Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренными и купировались пероральным приемом углеводов.
В целом, побочные эффекты по интенсивности были слабыми или умеренными и не приводили к отмене лечения. Чаще всего регистрируемая тошнота слабой или умеренной интенсивности была дозозависимой и уменьшалась с течением времени, не мешая повседневной активности.
Лекарственное взаимодействие
Препарат Баета® необходимо применять с осторожностью у пациентов, принимающих перорально препараты, требующие быстрого всасывания из ЖКТ, т.к. Баета® может вызывать задержку опорожнения желудка. Пациентам следует рекомендовать принимать пероральные препараты, действие которых зависит от их пороговой концентрации (например антибиотики), не менее чем за 1 ч до введения эксенатида. Если такие препараты необходимо принимать с пищей, то следует принимать их во время тех приемов пищи, когда эксенатид не вводится.
При одновременном назначении дигоксина (в дозе 0,25 мг 1 раз/сут) с препаратом Баета® снижается Сmах дигоксина на 17%, а Тmах увеличивается на 2,5 ч. Однако общее фармакокинетическое воздействие при равновесном состоянии не изменяется.
На фоне введения препарата Баета® AUC и Сmах ловастатина уменьшались приблизительно на 40 и 28% соответственно, а Тmах увеличивалось приблизительно на 4 ч. Совместное назначение препарата Баета® с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы не сопровождалось изменениями липидного состава крови (ЛПВП-холестерина, ЛПНП-холестерина, общего холестерина и триглицеридов).
У пациентов с легкой или умеренной артериальной гипертензией, стабилизируемой лизиноприлом (5–20 мг/сут), препарат Баета® не изменял AUC и Сmах лизиноприла при равновесном состоянии. Тmах лизиноприла при равновесном состоянии увеличивалось на 2 ч. Не наблюдалось изменений показателей среднесуточного сАД и дАД.
Отмечено, что при введении варфарина через 30 мин после препарата Баета® Тmах увеличивалось примерно на 2 ч. Клинически значимого изменения Сmах и AUC не наблюдалось.
Применение препарата Баета® в сочетании с инсулином, производными D-фенилаланина, меглитинидами или ингибиторами альфа-глюкозидазы не изучалось.
Дозировка
П/к, в область бедра, живота или предплечья.
Начальная доза составляет 5 мкг, которую вводят 2 раза/сут в любой момент в течение 60-минутного периода перед утренним и вечерним приемом пищи. Не следует вводить препарат после приема пищи. В случае пропуска инъекции препарата лечение продолжается без изменения дозы.
Через 1 мес после начала лечения дозу препарата можно увеличить до 10 мкг 2 раза/сут.
При совместном назначении с метформином, тиазолидиндионом или с комбинацией этих препаратов исходную дозу метформина и/или тиазолидиндиона можно не менять. В случае комбинации препарата Баета® с производными сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины с целью снижения риска гипогликемии.
Передозировка
Симптомы: тяжелая тошнота и рвота, а также быстрое развитие гипогликемии (при приеме дозы в 10 раз выше максимальной рекомендованной).
Лечение: проводят симптоматическую терапию, включая парентеральное введение глюкозы в случае выраженной гипогликемии.
Меры предосторожности
Не рекомендуется в/в или в/м введение препарата.
Препарат Баета® не следует применять, если в растворе обнаруживаются частицы или если раствор мутный, или имеет окрашивание.
На фоне терапии препаратом Баета® могут появляться антитела к эксенатиду. Однако это не влияет на частоту и типы регистрируемых побочных эффектов.
Пациенты должны быть информированы о том, что лечение препаратом Баета® может привести к снижению аппетита и/или массы тела и что из-за этих эффектов нет необходимости изменять режим дозирования.
Пациенты перед началом лечения препаратом Баета® должны ознакомиться с прилагаемым к препарату «Руководством по использованию шприц-ручки».
Результаты экспериментальных исследований
В доклинических исследованиях на мышах и крысах не выявлено канцерогенного действия эксенатида. При введении крысам дозы, в 128 раз превышающей дозу у человека, отмечено численное увеличение С-клеточных аденом щитовидной железы без каких-либо признаков малигнизации, что было связано с увеличением продолжительности жизни подопытных животных, получающих эксенатид.
