Состав и форма выпуска
Капсулы — 1 капс. осельтамивир — 75 мг (в виде осельтамивира фосфата 98,5 мг) вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, повидон К30, натрия кроскармеллоза, тальк, натрия стеарил фумарат оболочка: корпус — желатин, краситель железа оксид черный, титана диоксид, крышечка — желатин, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый, титана диоксид в блистере по 10 шт., в пачке картонной 1 блистер. Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь — 1 фл. осельтамивир — 30 мг (в виде осельтамивира фосфата 39,4 мг) вспомогательные вещества: сорбитол, титана диоксид, натрия бензоат, ксантановая смола, мононатрия цитрат, натрия сахарин, пермасил 11900-31 Тутти-Фрутти порошок после разведения в воде содержит осельтамивира 12 мг/мл во флаконах темного стекла по 30 г (с мерным стаканчиком и дозирующим шприцем), в пачке картонной 1 флакон.
Описание лекарственной формы
Капсулы: твердые, желатиновые, размер 2. Корпус — серый, непрозрачный, крышечка — светло-желтая, непрозрачная. Содержимое капсул — порошок от белого до желтоватого цвета. На капсуле имеется надпись — «Roche» (на корпусе) и «75 mg» светло-синего цвета (на крышечке). Примечание: по истечении 5 лет хранения препарата могут наблюдаться признаки «старения» капсул, что может привести к их повышенной хрупкости или другим нарушениям физического состояния, которые не оказывают влияния на эффективность и безопасность препарата. Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь: гранулят, от белого до светло-желтого цвета, с фруктовым запахом, допускается комкование. После восстановления образует непрозрачную суспензию от белого до светло-желтого цвета (во флакон прибавляют около 52 мл воды и энергично встряхивают в течение 15 сек).
Фармакокинетика
Осельтамивира фосфат легко всасывается в ЖКТ и в высокой степени превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 мин, время достижения Cmax — 2-3 ч, более чем в 20 раз превышают концентрации пролекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% — в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи. Объем распределения (Vss) активного метаболита — 23 л. После приема внутрь осельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался в легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект. Связывание активного метаболита с белками плазмы — 3%. Связывание пролекарства с белками плазмы — 42%, что недостаточно, чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий. Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени и кишечнике. Ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450. Выводится (>,90%), в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится с мочой (>,99%) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. С калом выводится менее 20% принятого препарата. Т1/2 активного метаболита — 6-10 ч. Фармакокинетика в особых группах Больные с поражением почек. При назначении Тамифлю больным с различной степенью поражения почек значения AUC обратно пропорциональны снижению функции почек. Больные с поражением печени. In vitro у пациентов с печеночной патологией не отмечено ни значительного повышения AUC осельтамивира фосфата, ни снижения AUC активного метаболита. Больные старческого возраста. У больных старческого возраста (65-78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз Тамифлю. Т1/2 препарата у пожилых существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. Больным старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется. Дети. У детей младшего возраста выведение пролекарства и активного метаболита происходит быстрее, чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.
Фармакодинамика
Механизм действия. Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В — фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме. Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Тамифлю значительно сокращает период клинических проявлений гриппозной инфекции, уменьшает их тяжесть и снижает частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита), укорачивает время выделения вируса из организма и уменьшает площадь под кривой «вирусные титры-время». У детей в возрасте от года 1 до 12 лет Тамифлю значительно снижает продолжительность заболевания (на 35,8 ч), частоту острого среднего отита. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступает почти на 2 дня раньше. При приеме с целью профилактики Тамифлю достоверно (на 92%) снижает заболеваемость гриппом среди контактировавших лиц, на 76% — частоту клинически установленного гриппа во время вспышки заболевания, уменьшает частоту выделения вируса и предотвращает передачу вируса от одного члена семьи к другому. У детей от 1 года до 12 лет профилактический прием Тамифлю снижает частоту лабораторно подтвержденного гриппа с 24 до 4%. Тамифлю не влияет на образование противогриппозных антител, в т.ч. на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа. Резистентность. При приеме Тамифлю с целью профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) случаев резистентности к препарату не отмечено. У взрослых пациентов/подростков была обнаружена резистентность к осельтамивиру в 0,32% случаев (4/1245) с помощью фенотипирования и в 0,4% случаев (5/1245) с помощью фенотипирования и генотипирования, а у детей от 1 года до 12 лет в 4,1% (19/464) и в 5,4% (25/464) случаев соответственно. У всех пациентов наблюдалось временное носительство ОС-резистентного вируса. Это не влияло на элиминацию вируса. Было обнаружено несколько различных подтип-специфичных мутаций нейраминидазы вирусов. Степень снижения чувствительности зависела от типа мутации, так при мутации 1222V в N1 чувствительность снижалась в 2 раза, а при R292K в N2 — в 30000 раз. Не было обнаружено мутации, снижающих чувствительность нейраминидазы вируса гриппа типа В in vitro. У пациентов, получавших терапию осельтамивиром, зарегистрированными мутациями нейраминидазы N1 (включая H5N1 вирусы), приводящими к резистентности/снижению чувствительности к ОС, были H274Y, N294S (1 случай), E119V (1 случай), R292K (1 случай), и мутациями нейраминидазы N2 — N294S (1 случай) и SASG245-248del (1 случай). В одном случае была обнаружена мутация G402S вируса гриппа В, выразившаяся в снижении чувствительности в 4 раза и в 1 случае — мутация D198N с 10-кратным снижением чувствительности у ребенка с иммунодефицитом. Вирусы с резистентным генотипом нейраминидазы в различной степени отличаются по устойчивости от природного штамма. Вирусы с мутацией R292K в N2 у животных (мышей и хорьков) по инфекционности, патогенности и контагиозности значительно уступают вирусам с мутацией E119V в N2 и D198N в В и незначительно отличаются от природного штамма. Вирусы с мутацией H274Y в N1 и N294S в N2 занимают промежуточное положение.
Показания к применению
Тамифлю – противовирусный препарат, который является эффективным при лечении вируса гриппа h1n1
Рекомендован Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) для лечения и профилактики гриппа A/H1N1
Тамифлю значительно сокращает период клинических проявлений гриппозной инфекции, уменьшает тяжесть проявлений болезни и снижает частоту развития осложнений гриппа, которые требуют применения антибиотиков. Препарат может также применяется для профилактики гриппа, в результате которой он достоверно на 92% снижает заболеваемость гриппом среди лиц, контактировавших с больными, и на 76% – частоту клинически установленного гриппа во время вспышки заболевания. Препарат можно назначать в том числе детям в возрасте от одного года.
Тамифлю показан для лечение гриппа,вызванного вирусами типов А и В,у взрослых и детей старше 12 лет,с длительностью симптомов не более двух суток.Типичные симптомы гриппа возникают внезапно и включают лихорадку,кашель,головную боль,выраженную слабость, боли в мышцах и боли в горле.
Противопоказания к применению
Безопасность и эффективность Тамифлю у детей до 12 лет не установлены.Возможно во время беременности,если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода и ребенка (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных и кормящих женщин не проводили, неизвестно,экскретируются ли озельтамивир и озельтамивира карбоксилат в грудное молоко женщин).
Применение при беременности и детям
В настоящее время данных по применению препарата при беременности недостаточно, чтобы оценить тератогенное или фетотоксичное действие озельтамивира фосфата. С учетом этого, Тамифлю следует назначать при беременности или в период лактации только в том случае, если предполагаемая польза от его применения превышают потенциальный риск для плода или грудного ребенка. В экспериментальных исследованиях репродуктивности на крысах и кроликах тератогенных эффектов не наблюдалось. Указаний на какое-либо влияние любой из изученных доз озельтамивира на репродуктивность получено не было. AUC препарата у эмбрионов крыс и кроликов составляла примерно 15-20% от таковой у беременной самки. У лактирующих крыс озельтамивир и активный метаболит выделяются с молоком. Выделяется ли озельтамивир или его активный метаболит с молоком у человека, неизвестно.
Побочные действия
Тошнота,рвота,бронхит,бессонница и головокружение.В большинстве случаев эти реакции не требовали отмены препарата.Возможны также диарея,боли в животе,головная боль,слабость.
Лекарственное взаимодействие
Клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны. Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией и связыванием с активными центрами эстераз, превращающих осельтамивира фосфат в активное вещество, не представлены. Низкая степень связывания осельтамивира и активного метаболита с белками не дают оснований предполагать наличие взаимодействий, связанных с вытеснением ЛС из связывания с белками. In vitro осельтамивира фосфат и активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз (см. «Фармакокинетика»). Оснований для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет. Циметидин, неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р450, амоксициллин и парацетамол не влияют на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита. Пробенецид приводит к увеличению AUC активного метаболита осельтамивира примерно в 2 раза, но коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом не требуется. При назначении Тамифлю вместе с ингибиторами АПФ (эналаприл, каптоприл), тиазидными диуретиками (бендрофлюазид), антибиотиками (пенициллин, цефалоспорины, азитромицин, эритромицин и доксициклин), блокаторами Н2-рецепторов к гистамину (ранитидин, циметидин), бета-адреноблокаторами (пропранолол), ксантинами (теофиллин), симпатомиметиками (псевдоэфедрин), опиатами (кодеин), кортикостероидами, ингаляционными бронхолитиками и анальгетиками (аспирин, ибупрофен и парацетамол) изменений характера или частоты нежелательных явлений не наблюдалось.
Дозировка
Назначают взрослым и детям старше 12 лет.Прием необходимо начинать как можно раньше,при появлении первых симптомов заболевания.Тамифлю нужно принимать внутрь по 75 мг 2 раза в сутки (утром и вечером),во время еды, в течение 5 дней.Можно принимать во время еды или вне связи с приемом пищи. Прием во время еды или с небольшим количеством молока уменьшает возможный желудочный дискомфорт.Наряду с Тамифлю,возможно назначение симптоматических средств для облегчения отдельных проявлений гриппа,например жаропонижающих.Даже если Вы уже чувствуете себя значительно лучше,лечение следует довести до конца, то есть принять все 10 капсул Тамифлю в течение 5 дней. Если Вы забыли принять, примите пропущенную дозу сразу же,как Вы вспомнили о ней,но не позднее чем за 2 часа до следующего приема. Затем продолжайте прием Тамифлю в обычное время. Двойную дозу Тамифлю принимать не следует. Если Вы пропустили несколько доз подряд,проконсультируйтесь с врачом.У пациентов с клиренсом креатинина выше 30 мл/мин корректировать дозу не нужно.У больных с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу Тамифлю до 75 мг один раз в сутки в течение 5 дней. У больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) применение Тамифлю не изучалось,поэтому при его назначении необходимо соблюдать осторожность. Больным с поражением печени: коррекция дозы Тамифлю не требуется.Больным старческого возраста:коррекция дозы Тамифлю не требуется.
Передозировка
В настоящее время случаев передозировки не описано. Предполагаемые симптомы: тошнота, рвота. Разовые дозы Тамифлю до 1000 мг переносились хорошо, за исключением тошноты и рвоты.
