Состав и форма выпуска
Таблетки — 1 табл. ламотриджин — 25 мг — 50 мг — 100 мг вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, карбоксиметилкрахмал натрия, лактозы моногидрат, МКЦ в контурной ячейковой упаковке 10 шт., в пачке картонной 3 упаковки.
Описание лекарственной формы
Таблетки 25 мг: белые или почти белые двояковыпуклые таблетки, на одной стороне выгравировано «L25». Таблетки 50 мг: белые или почти белые двояковыпуклые таблетки, на одной стороне выгравировано «L50». Таблетки 100 мг: белые или почти белые двояковыпуклые таблетки, на одной стороне выгравировано «L100».
Фармакокинетика
Быстро и полностью всасывается в кишечнике, существенно не подвергаясь первичному метаболизму в печени. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2,5 ч после приема внутрь. Прием пищи замедляет процесс всасывания, но не влияет на его эффективность. Фармакокинетика одноразовой дозы, не превышающей 450 мг, имеет линейный характер. Концентрация в стадии насыщения носит резко выраженный индивидуальный характер. Биодоступность — 98%. Связывание с белками плазмы — 55%, маловероятно, что вытеснение ламотриджина из связи с белками может вызвать токсический эффект. Объем распределения — 0,92-1,22 л/кг массы тела. Метаболизм осуществляется в печени благодаря глюкуронилтрансферазе уридиндифосфата. Среди всех метаболитов преобладают N-глюкурониды. В умеренной степени, дозозависимо, ламотриджин индуцирует собственный метаболизм. Средний клиренс в стадии насыщения у здоровых взрослых составляет (39±14) мл/мин. Выводится вместе с мочой в форме конъюгата глюкуронида, менее 10% — в неизмененном виде. Около 2% действующего вещества и продуктов распада выводятся вместе с каловыми массами. Клиренс и время полураспада не зависят от дозировки, T1/2 у здоровых добровольцев — 24-35 ч. Выделяется с грудным молоком. Концентрация в грудном молоке составляет 40-60% плазменной концентрации. В некоторых случаях концентрация препарата в сыворотке младенцев, матери которых принимали препарат в период грудного вскармливания, достигает терапевтического уровня. Клиренс, пересчитанный на кг массы тела, у детей выше, чем у взрослых, наиболее высок до 5-летнего возраста. T1/2 обычно короче, чем у взрослых, при одновременном приеме индукторов ферментов печени T1/2 равен 7 ч, а при приеме вальпроата натрия — 45-60 ч. Клиренсы ламотриджина у молодых и пожилых больных эпилепсией минимально отличаются друг от друга.
Фармакодинамика
Стабилизирует вольтажзависимые натриевые каналы клеточных мембран и блокирует высвобождение нейротрансмиттеров, главным образом глутамата. Будучи активирующей аминокислотой, глутамат играет ключевую роль в возникновении эпилептических приступов.
Показания к применению
эпилепсия: взрослым и детям старше 12 лет — в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами для лечения парциальных и генерализованных приступов, в т.ч. тонико-клонических судорог и судорожных припадков при синдроме Леннокса-Гасто, детям старше 2 лет — в комбинации с другими противоэпилептическими средствами для лечения парциальных и генерализованных приступов, в т.ч. тонико-клонических судорог и судорожных припадков при синдроме Леннокса-Гасто. биполярные расстройства: профилактика и лечение, главным образом, эпизодов депрессии у больных старше 18 лет.
Противопоказания к применению
повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 2 лет. С осторожностью: почечная недостаточность (в связи с возможной кумуляцией глюкуронидного метаболита), детям в качестве препарата выбора при монотерапии эпилепсии.
Применение при беременности и детям
Беременность: ввиду ингибирующего воздействия ламотриджина на редуктазу дигидрофолата вероятно развитие мальформаций плода в случае лечения беременных, однако имеющиеся данные недостаточны для определения степени безвредности ламотриджина для беременных. Прием ламотриджина во время беременности противопоказан, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для беременной превосходит степень потенциального риска для плода. Лактация: количество наблюдений в период грудного вскармливания ограничено. Концентрация ламотриджина в грудном молоке составляет 40-60% плазменной концентрации. Немногочисленные наблюдения показывают, что концентрация препарата в сыворотке младенцев, матери которых принимали препарат в период грудного вскармливания, достигает терапевтического уровня. Следует тщательно взвешивать преимущества кормления грудью во время приема препарата и вероятность возникновения побочных эффектов у грудного ребенка.
Побочные действия
Побочные реакции представлены для каждого заболевания отдельно и классифицированы на категории в зависимости от частоты их возникновения: очень часто (>,1/10), часто (>,1/100, 1/1000, 1/10000,
Лекарственное взаимодействие
Вальпроат натрия конкурентно блокирует энзимы печени и препятствует метаболизму ламотриджина, почти вдвое увеличивая среднее значение его T1/2, удлиняя его до 70 ч. Противоэпилептические средства — индукторы печеночных энзимов (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), парацетамол стимулируют метаболизм ламотриджина и укорачивают его T1/2 в 2 раза, т.е. до 14 ч (фенитоин, карбамазепин). У больных, принимающих карбамазепин, введение ламотриджина может вызвать усиление побочных реакций со стороны ЦНС: головокружение, атаксию, диплопию, снижение остроты зрения и тошноту. Снижение дозы карбамазепина обычно приводит к исчезновению жалоб. Не влияет на плазменные концентрации других противоэпилептических лекарственных препаратов, на концентрации этинилэстрадиола и левоноргестрела после приема пероральных контрацептивов. Ламотриджин не снижает клиренс ЛС, в первую очередь тех, которые выводятся из организма благодаря CYP2D6. Клозапин, фенелзин, рисперидон, серталин и тразодон, видимо, не влияют на клиренс ламотриджина. Данные о влиянии ламотриджина на фармакокинетику других противоэпилептических средств и о лекарственных взаимодействиях между ним и лекарствами, зависящими от CYP450, отсутствуют. Совместим с седативными, противоэпилептическими и анксиолитическими средствами.
Дозировка
Внутрь, не разжевывая и запивая небольшим количеством воды. Монотерапия эпилепсии Взрослым и детям старше 12 лет: начальная доза — 25 мг 1 раз в день в течение 2 нед, в последующие 2 нед — по 50 мг 1 раз в день. В дальнейшем каждые 1-2 нед можно повышать суточную дозу на 50-100 мг до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный эффект. Обычно поддерживающая суточная доза — 100-200 мг, распределенная на 1 или 2 приема. В единичных случаях желаемый эффект обеспечивается дозами 500 мг в день. Таблица 1 Схема повышения доз при монотерапии для взрослых и детей старше 12 лет Комбинированная терапия эпилепсии Взрослым и детям старше 12 лет: больным, принимающим вальпроат натрия в комбинации с другими противоэпилептическими средствами или без них, начальная доза ламотриджина — 25 мг через день в течение 2 нед, в течение следующих 2 нед — ежедневно по 25 мг 1 раз в день. В последующем дозу можно увеличивать на 25-50 мг каждые 1-2 нед до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный эффект. Обычная поддерживающая суточная доза — 100-200 мг за 1-2 приема. Больным, принимающим противоэпилептическое средство, являющееся индуктором ферментов печени (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами или без них, но не принимающим вальпроат натрия, начальная суточная доза ламотриджина — 50 мг 1 раз в день в течение 2 нед, в течение следующих 2 нед — по 100 мг в день, за 2 приема. В дальнейшем дозу можно повышать не более чем на 100 мг каждые 1-2 нед до получения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая суточная доза — 200-400 мг за 1-2 приема. В единичных случаях требуется 700 мг в день. В случае лечения противоэпилептическим средством, о фармакокинетическом взаимодействии которого с ламотриджином неизвестно, дозу ламотриджина следует повышать меньшими дозами по схеме, описанной для принимающих вальпроат натрия. Таблица 2 Схема повышения дозы при комбинированной терапии для взрослых и детей старше 12 лет Для детей от 2 до 12 лет, принимающих вальпроат натрия в комбинации с другими противоэпилептическими средствами или без них, начальная суточная доза ламотриджина — 0,15 мг/кг массы тела 1 раз в день в течение 2 нед, в течение следующих 2 нед — по 0,3 мг/кг массы тела 1 раз в день. Далее дозу можно увеличивать на 0,3 мг/кг каждые 1-2 нед до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный эффект. Обычная поддерживающая суточная доза — 1-5 мг/кг за 1-2 приема. Максимальная суточная доза не должна превышать 200 мг. Детям, принимающим противоэпилептическое средство-индуктор ферментов печени (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами или без них, но не принимающим вальпроат натрия, начальная суточная доза ламотриджина — 0,6 мг/кг за 2 приема в день в течение 2 нед, в течение следующих 2 нед — 1,2 мг/кг в день за 2 приема. Далее каждые 1-2 нед можно увеличивать дозу не более чем на 1,2 мг/кг до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный эффект. Обычная поддерживающая суточная доза — 5-15 мг/кг за 2 приема. Максимальная суточная доза не должна превышать 400 мг. В случае лечения противоэпилептическим средством, о фармакокинетическом взаимодействии которого с ламотриджином неизвестно, дозу ламотриджина следует повышать меньшими дозами по схеме, описанной для принимающих вальпроат натрия. Таблица 3 Схема повышения дозы при комбинированной терапии детей от 2 до 12 лет * — повышение дозы проводят целыми таблетками (см. общие указания к дозированию). Биполярные расстройства В случае биполярных расстройств ламотриджин назначают с целью профилактики эпизодов депрессии. При этом в случае кратковременного лечения поддерживающую дозу ламотриджина следует повышать постепенно, в течение 6 нед, до тех пор, пока состояние больного не стабилизируется, вслед за этим при соответствующей клинической картине заболевания можно прекратить прием психотропного и/или другого противоэпилептического препарата. Для профилактики эпизодов мании может потребоваться адъювантная терапия, т.к. эффективность ламотриджина в случае мании и маниакальных состояний неоднозначна. Таблица 4 Схема подбора поддерживающей суточной дозы при лечении взрослых старше 18 лет с биполярными нарушениями А. Дозировка при назначении в комбинации с ингибиторами ферментов печени, например вальпроатом натрия Для больных, принимающих ингибитор ферментов печени, например вальпроат натрия, начальная доза ламотриджина — 25 мг/кг через день в течение 2 нед, в течение последующих 2 нед — 25 мг/кг 1 раз в день. На 5 нед суточную дозу следует увеличить до 50 мг, распределив на 1-2 приема. Обычно для достижения оптимального терапевтического эффекта требуется доза 100 мг в день (за 1-2 приема), поддерживающая суточная доза — 1-5 мг/кг за 1-2 приема. Максимальная суточная доза не должна превышать 200 мг. Б. Дозировка при назначении в комбинации с индукторами ферментов печени, например карбамазепином и фенобарбиталом, но без вальпроата натрия Для больных, принимающих противоэпилептическое средство-индуктор ферментов печени (карбамазепин, фенобарбитал), но не принимающих вальпроат натрия, начальная суточная доза ламотриджина — 50 мг 1 раз в день в течение 2 нед, затем, в течение последующих 2 нед — по 100 мг в день за 2 приема. На 5 нед суточную дозу следует увеличить до 200 мг (за 2 приема). На 6 нед суточная доза может достигать 300 мг, на 7 нед суточная доза, распределенная на 2 приема, может достигать 400 мг. В. Дозировка при монотерапии, а также при назначении в комбинации с препаратами, о фармакологическом взаимодействии которых с ламотриджином либо неизвестно, либо таковое возможно В случае лечения противоэпилептическим средством, о фармакокинетическом взаимодействии которого с ламотриджином неизвестно, либо таковое возможно, а также в случае монотерапии ламотриджином начальная суточная доза — 25 мг 1 раз в сутки первые 2 нед, в течение последующих 2 нед — 50 мг за 2 приема. На 5 нед дозу повышают до 100 мг. Обычно оптимальная суточная доза — 200 мг за 1-2 приема. Максимальная доза может составлять 400 мг/сут. После достижения эффективной поддерживающей дозы психотропные средства отменяют по следующей схеме. Таблица 5 Поддерживающие суточные дозы для лечения биполярных расстройств после отмены одновременно применяемых психотропных или противоэпилептических средств А. После отмены ингибитора ферментов печени (например вальпроата), назначенного в комбинации, начальную стабилизирующую дозу ламотриджина следует увеличить вдвое и продолжать назначать после отмены вальпроата. Б. После отмены индуктора ферментов печени (например карбамазепина), назначенного в комбинации, дозу ламотриджина следует постепенно, в течение 3 нед, снизить. В. После отмены психотропных и противоэпилептических средств (например лития, бупропиона), о фармакокинетическом взаимодействии которых с ламотриджином неизвестно, следует продолжить назначение дозы, подобранной в ходе ее эскалации. Корректировка суточной дозы ламотриджина при лечении биполярных нарушений после введения дополнительных лекарственных препаратов: несмотря на отсутствие клинического опыта по титрованию доз ламотриджина после введения дополнительных лекарственных препаратов, рекомендуется назначать ниже указанные дозы, установленные на основании результатов изучения лекарственных взаимодействий (см. табл. 6). Таблица 6 Корректировка дозы ламотриджина при биполярных расстройствах после введения дополнительных лекарственных препаратов Отмена ламотриджина при лечении биполярных расстройств: прекращение лечения ламотриджином не требует постепенного снижения дозы. Детский возраст (65 лет): корректировка дозы с учетом возраста не требуется, т.к. фармакокинетика препарата существенно не отличается от таковой, наблюдаемой в молодой популяции. Печеночная недостаточность: при средней степени тяжести печеночной недостаточности (стадия В по Чайлд-Пью) начальная и поддерживающая дозы, а также титрование дозы должны быть на 50% ниже обычного, в стадии С (по Чайлд-Пью), т.е. в тяжелой степени тяжести — на 75% ниже. Возрастающая и поддерживающая дозы зависят от клинической реакции больного. Нарушение функции почек: следует проявлять осторожность при назначении препарата при почечной недостаточности. В конечной стадии почечной недостаточности начальная доза ламотриджина зависит от режима дозирования другого противоэпилептического средства, при существенном снижении почечной функции сниженная поддерживающая доза может оказаться достаточной.
Передозировка
Симптомы: нистагм, атаксия, головная боль, сонливость, рвота, нарушение сознания вплоть до комы. Лечение: стационарное с проведением поддерживающей и симптоматической терапии, может потребоваться промывание желудка и введение активированного угля.
