Состав и форма выпуска
Таблетка — 1 таб.:
- Активное вещество: лизиноприла гидрата 10,89 мг (соответствует 10 мг лизиноприла),
- Вспомогательные вещества: маннит, кальция фосфат двузамещенный дигидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, кремния оксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Таблетки в блистере по 10 шт., в пачке картонной 2 блистера.
Фармакологическое действие
Антигипертензивное.
Фармакокинетика
Всасывание.
После приема внутрь лизиноприл всасывается из ЖКТ в среднем на 25%, но абсорбция может варьировать от 6 до 60%. Биодоступность составляет 29%. Сmах в плазме крови достигается через 7 ч. Прием пищи не влияет на абсорбцию лизиноприла.
Распределение.
Лизиноприл незначительно связывается с белками плазмы крови. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьер низкая.
Метаболизм.
Лизиноприл не биотрансформируется в организме.
Выведение.
Выводится почками в неизмененном виде. Т1/2 составляет 12,6 ч. Клиренс лизиноприла составляет 50 мл/мин. Снижение сывороточной концентрации лизиноприла происходит в две фазы. Основная часть лизиноприла выводится во время начальной альфа-фазы (эффективный Т1/2 — 12 ч), за которой следует терминальная отдаленная бета-фаза (около 30 ч).
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов:
- У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены, биодоступность составляет 16%,
- У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация лизиноприла в несколько раз превышает концентрации в плазме крови у здоровых добровольцев, причем отмечается увеличение времени достижения Сmах в плазме крови и увеличение Т1/2,
- У пациентов пожилого возраста концентрация препарата в плазме крови и площадь под кривой ‘концентрация-время’ в 2 раза больше, чем у пациентов молодого возраста. У пациентов с циррозом печени биодоступность лизиноприла снижена на 30%, а клиренс — на 50% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени,
- У пожилых пациентов концентрация лизиноприла в крови повышена, в среднем, на 60%,
Фармакодинамика
Ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности миокарда к нагрузке у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.
Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности. Начало действия препарата — через 1 ч, максимальный антигипертензивный эффект достигается через 6-7 ч и сохраняется в течение 24 ч. Продолжительность эффекта зависит также от величины принятой дозы. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 мес. терапии. При резкой отмене лизиноприла не наблюдалось выраженного повышения АД.
Лизиноприл уменьшает альбуминурию. Не влияет на концентрацию глюкозы в крови у пациентов сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.
Клиническая фармакология
Ингибитор АПФ.
Инструкция
Внутрь, независимо от времени приема пищи, предпочтительно в одно и то же время суток.
Показания к применению
- Артериальная гипертензия,
- Хроническая сердечная недостаточность,
- Диабетическая нефропатия в случае инсулинозависимого и сахарного диабета II типа,
- Острый инфаркт миокарда без артериальной гипотензии.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к лизиноприлу, другим компонентам препарата или другим ингибиторам АПФ, стеноз почечной артерии, двусторонний или односторонний при единственной почке, предрасположенность к отеку лица (наследственный/идиопатический ангионевротический отек и ангионевротический отек в результате лечения ингибиторами АПФ в анамнезе, состояние после трансплантации почки, тяжелые нарушения функции почек (тяжелая почечная недостаточность: Cl креатинина менее 30 мл/мин), гемодиализ, аортальный или митральный стеноз или иное нарушение оттока крови из левого отдела сердца, в т.ч. гипертрофическая кардиомиопатия, с существенными нарушениями кровообращения, нестабильные сердечно-сосудистые показатели (гемодинамически нестабильное состояние) после острого инфаркта миокарда, сАД 100 мм рт. ст. или ниже до начала терапии лизиноприлом, кардиогенный шок, период грудного вскармливания, беременность, одновременное использование поли (акрилонитрил, натрий-2-метилаллил-сульфонат) высокопроточных мембран (например AN 69) при экстренном диализе, ввиду риска опасной для жизни реакции повышенной чувствительности (анафилактической реакции) вплоть до шока.
Применение при беременности и детям
Противопоказано.
Побочные действия
Сердечно-сосудистая система: иногда, особенно в начале терапии или при увеличении дозы лизиноприла и/или диуретиков, возможно чрезмерное снижение АД. Это наиболее вероятно у пациентов с дефицитом соли или жидкости после лечения диуретиками, у больных с сердечной недостаточностью и тяжелой или реноваскулярной гипертензией. Симптомы включают головокружение, общую слабость, нарушение зрения и (иногда) потерю сознания (обморок).
Имеются отдельные сообщения о следующих побочных эффектах ингибиторов АПФ, связанных с сильным падением АД: тахикардия, сердцебиение, аритмия, боль в груди, стенокардия, инфаркт миокарда, преходящее снижение мозгового кровообращения, инсульт.
При назначении лизиноприла пациентам с острым инфарктом миокарда, особенно в первые 24 ч, может развиться AV блокада 2 или 3 степени и/или тяжелая артериальная гипотензия и/или почечная недостаточность, в редких случаях — и кардиогенный шок.
При терапии ингибиторами АПФ отмечены единичные случаи усиления спазмов сосудов при синдроме Рейно.
Почки: развитие или усиление симптомов почечной недостаточности, в отдельных случаях — вплоть до острой почечной недостаточности. Отмечены редкие случаи протеинурии, иногда в сочетании с ухудшением функции почек.
Дыхательная система: сухой кашель, боль в горле, хрипота и бронхит, редко отмечаются затруднение дыхания, синусит, ринит, бронхоспазм/астма, легочный инфильтрат, стоматит, глоссит и сухость во рту. Кашель обычно персистирующий, без отделения слизи, проходит после прекращения приема препарата. В единичных случаях — ангионевротический отек гортани, горла и/или языка приводил к сужению дыхательных путей с летальным исходом. Имеются отдельные сообщения о случаях альвеолита (хронической эозинофильной пневмонии).
ЖКТ/печень: тошнота, боль в желудке, редко — рвота, диарея, запор, потеря аппетита.
При терапии ингибиторами АПФ изредка наблюдался синдром, начинается с холестатической желтухи, переходящей в некроз печени, при котором возможен летальный исход. Механизм этого синдрома неизвестен. При возникновении желтухи на фоне терапии ингибиторами АПФ необходима отмена препарата и врачебный контроль за состоянием пациента.
При терапии ингибиторами АПФ отмечены отдельные случаи нарушения функции печени, гепатита, печеночной недостаточности, панкреатита и непроходимости кишечника.
Кожа, кровеносные сосуды: аллергические кожные реакции (сыпь, редко — крапивница, зуд, а также ангионевротический отек лица, губ и/или конечностей). Имеются единичные сообщения о тяжелых кожных реакциях, включая пузырчатку, полиморфную эритему, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Кожные реакции могут сопровождаться лихорадкой, миалгией, артралгией, васкулитом и изменением ряда лабораторных показателей (эозинофилия, лейкоцитоз и/или положительный анализ на антинуклеарные антитела).
При подозрении на тяжелую кожную реакцию необходима неотложная консультация специалиста и отмена лизиноприла.
При терапии ингибиторами АПФ отмечены единичные случаи псориазоподобных кожных реакций, реакций светочувствительности, приливов крови к лицу, повышенной потливости, выпадения волос, отслоения ногтей (онихолизиса).
ЦНС: головная боль и повышенная утомляемость, реже — сонливость, депрессия, нарушение сна, импотенция, ощущение покалывания, периферическая нейропатия (включая парестезии, нарушение равновесия и мышечные судороги), повышенная нервозность, спутанность сознания, шум в ушах, затуманенность зрения и нарушение (дисгевзия) или временная потеря (агевзия) вкусовой чувствительности.
Данные лабораторных анализов (мочи, крови): снижение уровня гемоглобина, гематокрита, числа лейкоцитов или тромбоцитов. В редких случаях (главным образом у пациентов со сниженной функцией почек, заболеваниями соединительной ткани или получающих аллопуринол, прокаинамид или некоторые иммунодепрессанты) — анемия, тромбоцитопения, нейтропения, эозинофилия, в единичных случаях — агранулоцитоз или панцитопения.
Имеются единичные сообщения о гемолитической анемии у пациентов с врожденным дефицитом глюкозы-, 6-фосфатдегидрогеназы.
В редких случаях, главным образом у пациентов с дисфункцией почек, тяжелой сердечной недостаточностью и реноваскулярной гипертензией, возможно повышение уровня мочевины, креатинина и ионов калия и снижение уровня ионов натрия в сыворотке крови. У больных сахарным диабетом возможна гиперкалиемия.
Лекарственное взаимодействие
С осторожностью следует применять лизиноприл одновременно с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, циклоспорином — повышается риск гиперкалиемии, особенно при нарушенной функции почек. Поэтому данные комбинации следует применять только на основе индивидуального решения врача при регулярном контроле содержания калия в сыворотке крови и функции почек. При одновременном применении с диуретиками и другими гипотензивными средствами антигипертензивный эффект лизиноприла усиливается.
При одновременном применении с НПВП (в т.ч. селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)), ацетилсалициловой кислотой в дозе более 3 г/сутки, эстрогенами, а также симпатомиметиками, снижается антигипертензивное действие лизиноприла. НПВП, в том числе ЦОГ-2, и ингибиторы АПФ увеличивают содержание калия в сыворотке крови и могут ухудшить функцию почек. Этот эффект обычно обратим. Лизиноприл замедляет выведение препаратов лития, поэтому при одновременном применении происходит обратимое увеличение его концентрации в плазме крови, что может повышать вероятность развития нежелательных явлений, поэтому следует регулярно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.
При одновременном применении с антацидами и колестирамином снижается всасывание лизиноприла из ЖКТ.
Этанол усиливает действие лизиноприла.
При одновременном применении с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь повышается риск развития гипогликемии.
При одновременном применении лизиноприла с вазодилататорами, барбитуратами, антипсихотическими средствами (нейролептиками), трициклическими антидепрессантами, блокаторами ‘медленных’ кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами возможно усиление антигипертензивного эффекта.
При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота внутривенно (натрия ауротиамалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение АД.
Совместное применение с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками может приводить к лейкопении.
Дозировка
Препарат принимают 1 раз/сут. Доза подбирается индивидуально. При артериальной гипертензии пациентам, не получающим другие гипотензивные средства, применяют по 5 мг/сут. При отсутствии терапевтического эффекта дозу повышают каждые 2-3 дня на 5 мг до дозы 20-40 мг/сут (увеличение дозы свыше 40 мг/сут обычно не ведет к дальнейшему снижению АД).
Средняя суточная поддерживающая доза 20 мг. Максимальная суточная доза 40 мг. Терапевтический эффект развивается обычно через 2-4 недели от начала лечения, что следует учитывать при увеличении дозы. При недостаточном эффекте возможно одновременное применение препарата с другими гипотензивными средствами.
Если пациент получал предварительное лечение диуретиками, то прием этих препаратов необходимо прекратить за 2-3 дня до начала применения препарата. Если это невозможно, то начальная доза препарата не должна превышать 5 мг/сут. В этом случае, после приема первой дозы рекомендуется врачебный контроль в течение нескольких часов (максимум действия достигается примерно через 6 ч), так как может возникнуть выраженное снижение АД.
При реноваскулярной гипертензии, связанной с повышенной активностью РААС в динамике целесообразно применять также низкую начальную дозу 2,5 мг/сут под усиленным врачебным контролем (контроль АД, функции почек, содержания калия в сыворотке крови). Поддерживающую дозу, продолжая строгий врачебный контроль, следует определить в зависимости от динамики АД.
При хронической сердечной недостаточности начальная доза 2,5 мг/сут, дозу постепенно увеличивают (не более чем на 10 мг, с интервалом не менее 2 недели) в зависимости от АД. Максимальная суточная доза составляет 20 мг.
При раннем лечении острого инфаркта миокарда в первые сутки доза составляет 5 мг, затем 5 мг через сутки, 10 мг через двое суток и затем 10 мг/сут в качестве поддерживающей терапии. У пациентов с острым инфарктом миокарда препарат следует применять в течение не менее 6 недель. В начале лечения или в течение первых 3-х суток после инфаркта миокарда у пациентов с низким систолическим АД (120 мм рт.ст. или ниже) применяют меньшую дозу препарата — 2,5 мг. В случае, если систолическое АД ниже или равно 100 мм рт.ст., препарат применять не рекомендуется. При сопутствующей почечной недостаточности (КК менее 80 мл/мин.) следует произвести соответствующую коррекцию дозы препарата.
При диабетической нефропатии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа препарат применяется в дозе 10 мг/сут. При необходимости дозу можно повысить до 20 мг/сут с целью достижения диастолического АД ниже 75 мм рт. ст. в положении ‘сидя’. При сахарном диабете 2 типа препарат применяют в той же дозе, с целью достижения диастолического АД ниже 90 мм рт.ст. в положении ‘сидя’.
При почечной недостаточности и у пациентов, находящихся на гемодиализе,начальную дозу устанавливают в зависимости от КК. Поддерживающая доза определяется в зависимости от АД (под контролем функции почек, содержания калия и натрия в крови).
Передозировка
Выраженная артериальная гипотензия, шок, брадикардия, нарушения электролитного баланса и почечная недостаточность.
Меры предосторожности
Чаще всего выраженное снижение АД возникает при снижении ОЦК, вызванном терапией диуретиками, уменьшением содержания поваренной соли в пище, диализом, диареей или рвотой. Под контролем врача рекомендуется применять препарат у пациентов с ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту. Применение препарата может привести к нарушению функции почек, острой почечной недостаточности, которая обычно оказывается необратимой даже после отмены препарата. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата.
В случае стеноза почечной артерии (в особенности при двустороннем стенозе или при наличии стеноза артерии единственной почки), а также при периферической недостаточности кровообращения, возникшей вследствие гипонатриемии и гиповолемии, применение препарата может привести к нарушению функции почек, острой почечной недостаточности, которая обычно оказывается необратимой после отмены препарата.
Препарат возможно применять одновременно со стандартной терапией острого инфаркта миокарда (тромболитиков, ацетилсалициловой кислоты в качестве антиагрегантного средства, бета-адреноблокаторов).
Препарат возможно применять одновременно с внутривенным введением нитроглицерина или с применением терапевтических трансдермальных систем нитроглицерина.
Не рекомендуется применение препарата у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, если систолическое АД не превышает 100 мм рт.ст. При хирургических вмешательствах, а также при применении других лекарственных средств, вызывающих снижение АД, лизиноприл, блокируя образование ангиотензина II, может вызывать выраженное непрогнозируемое снижение АД. Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическую хирургию) следует информировать хирурга/анестезиолога о применении ингибитора АПФ.
У пациентов пожилого возраста применение стандартных доз приводит к более высокой концентрации препарата в крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы, несмотря на то, что различий в антигипертензивном действии препарата у пожилых и молодых пациентов не выявлено.
Поскольку нельзя исключить потенциальный риск возникновения агранулоцитоза, требуется периодический контроль периферической крови.
Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, который может возникнуть в любой период лечения, редко отмечался у пациентов, принимающих ингибитор АПФ, включая лизиноприл. В этом случае лечение препаратом необходимо как можно скорее прекратить, а за пациентом установить наблюдение до полной регрессии симптомов. Ангионевротический отек с отеком гортани может быть летальным. Отек языка, надгортанника или гортани может быть причиной обструкции дыхательных путей, поэтому необходимо немедленно проводить соответствующую терапию (0,3-0,5 мл 1:1000 раствора эпинефрина (адреналина) подкожно) и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей. В случаях, когда отек локализуется только на лице и губах, состояние чаще всего проходит без лечения, однако возможно применение антигистаминных средств. Ингибиторы АПФ чаще вызывают развитие ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Риск развития ангионевротического отека повышается у пациентов, которые имеют в анамнезе ангионсвротический отек, не связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время процедуры десенсибилизации на яд перепончатокрылых, крайне редко, могут развиваться опасные для жизни анафилактоидные реакции. Этого можно избежать, если временно прекращать лечение ингибитором АПФ перед каждой процедурой десенсибилизации на гименоптеру. Анафилактоидные реакции отмечаются и у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных диализных мембран (AN69), которые одновременно принимают ингибиторы АПФ. В таких случаях надо рассмотреть возможность применения другого типа мембраны для диализа или другого гипотензивного средства. У пациентов, получающих гипогликемические препараты для приема внутрь и инсулин, в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ следует регулярно контролировать глюкозу крови.
Очень редко при применении ингибиторов АПФ наблюдали синдром, который начинался с холестатической желтухи и прогрессировал до фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития данного синдрома неизвестен. При появлении желтухи на фоне применения препарата или выраженного повышения активности ‘печеночных’ трансаминаз, препарат отменяют и проводят наблюдения за состоянием пациента.
При применении ингибиторов АПФ отмечался кашель. Кашель сухой, длительный, который исчезает после прекращения лечения ингибитором АПФ. При дифференциальном диагнозе кашля надо учитывать и кашель, вызванный применением ингибитора АПФ.
Следует соблюдать осторожность при приеме препарата в связи с тем, что возможно развитие артериальной гипотензии, головокружения и сонливости, которые могут повлиять на способность к управлению транспортными средствами и работу с потенциально опасными механизмами.
