Состав и форма выпуска
Порошок для приготовления раствора для инъекций — 1 фл.: ифосфамид — 500 / 1 / 2 г. В коробке 1 флакон.
Фармакологическое действие
Ифосфамид — алкилирующий цитостатик из группы азотистого иприта, производный оксазафосфоринов. Противоопухолевая активность ифосфамида обусловлена алкилированием нуклеофильных центров, нарушением синтеза ДНК и блокированием митотического деления опухолевых клеток. Повреждения ДНК наиболее часто происходят в фазах G1 и G2 клеточного цикла.
Фармакокинетика
После в/в введения активное вещество, являющееся пролекарством (неактивная транспортная форма), метаболизируется в фармакологически активный метаболит 4-гидроксиифосфамид. Активизируется ферментами (фосфоамидазы) печени и опухолевой ткани. У больных с нарушениями функции печени активация замедлена и даже снижена.
После однократного в/в введения 5 г/м2 плазменная концентрация снижается биоэкспоненциально, с T1/2 конечной фазы — 15 ч и выведением 61% дозы в неизмененном виде, при меньших дозах (1.6-2.4 г/м2) выведение протекает моноэкспоненциально, с T1/2 около 7 ч, при этом доля неизмененного препарата в моче снижается в 4-5 раз (12-18% дозы).
Фармакодинамика
Цитостатическая активность, алкилирование нуклеофильных центров в клетке, связана с активированным, гидроксилированным у атома C4 оксазафосфориновым кольцом и проявляется в блоке поздней S- и поздней G2 фазы митоза. В качестве алкиланта относится к группе генотоксических субстанций.
Клиническая фармакология
Противоопухолевый препарат.
Показания к применению
- герминогенные опухоли,
- рак яичников,
- злокачественные опухоли яичка,
- рак легкого,
- рак молочной железы,
- рак поджелудочной железы,
- рак эндометрия,
- рак шейки матки,
- злокачественные лимфомы,
- саркомы мягких тканей,
- остеогенные саркомы,
- опухоль Вильмса,
- саркома Юинга.
Противопоказания к применению
- выраженное угнетение функции костного мозга,
- выраженное нарушение функции почек,
- обструкция мочевыводящих путей,
- цистит,
- беременность,
- лактация,
- повышенная чувствительность к ифосфамиду.
С осторожностью: гипопротеинемия, гипоальбуминемия, нарушение электролитного баланса, пожилой возраст, иммунносупрессия, сахарный диабет, хроническая печеночная недостаточность, метастазы в головной мозг, церебральные симптомы, ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания.
Применение при беременности и детям
Препарат противопоказан при беременности и в период лактации.
Побочные действия
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Самый низкий уровень количества лейкоцитов и тромбоцитов отмечается через 7-14 дней, восстановление картины крови происходит обычно через 21 день после окончания курса.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота и рвота, редко – стоматит, нарушение функции печени, обычно проявляющееся в виде повышения активности печеночных ферментов и/или уровня билирубина в сыворотке крови.
Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический цистит, дизурия, частое мочеиспускание и другие симптомы воспаления мочевого пузыря (кровь в моче, болезненное мочеиспускание), нарушение функции почек (повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, снижение клиренса креатинина. глюкозурия). Также может наблюдаться протеинурия и метаболический ацидоз.
Со стороны ЦНС: дезориентация, спутанность сознания, галлюцинации, повышенная утомляемость, ажитация, энцефалопатия, менее часто — головокружение, редко — судорожные припадки, кома, периферическая полиневропатия.
Со стороны репродуктивной системы: нарушение функции половых желез (азооспермия, аменорея).
Со стороны кожи и кожных придатков: обратимая алопеция, фотосенсибилизация.
Местные реакции: покраснение, отечность или боль в месте введения.
Прочие: кардиотоксическое действие, иммуносупрессия, инфекционные осложнения, замедление скорости заживления ран, легочные симптомы (кашель или одышка), повышение температуры тела, аллергические реакции.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими миелотоксический, нейротоксический и нефротоксический эффекты, возможно усиление побочного действия.
При совместном применении с индукторами микросомальных ферментов печени возможно увеличение образования алкилирующих метаболитов.
При одновременном применении усиливает гипогликемический эффект противодиабетических препаратов.
Аллопуринол усиливает миелосупрессию.
Месна снижает нефротоксичность.
Ифосфамид может усиливать реакцию кожи на облучение.
Одновременный прием варфарина может привести к снижению свертываемости крови и к увеличению риска кровотечения.
Дозировка
Внутривенно раздельными дозами в течение нескольких дней или в виде высокой дозы (обычно путем непрерывной инфузии в течение 24 часов). При введении ифосфамида раздельными дозами курсовая доза составляет 250-300 мг/кг (10-12 г/м2). Препарат вводится в течение 5 дней, ежедневная доза составляет 50-60 мг/кг (2.0-2.4 г/м2). При введении путем непрерывной инфузии, назначают от 5 г/м2 до 8 г/м2 в сутки с перерывами от 3 до 4 недель. Если ифосфамид вводится в виде непрерывной инфузии в течение нескольких дней, то максимальная переносимая доза при 5-суточной инфузии — 3.2 г/м2 в день. Интервал между курсами составляет 3-4 недели, в зависимости от показателей крови и степени выраженности побочных явлений. Для профилактики лекарственного цистита лечение ифосфамидом обязательно проводят на фоне введения уропротектора месны. Доза месны — 20-100% от введенной дозы ифосфамида.
Передозировка
Симптомы: более быстрое развитие и резкая выраженность основных побочных эффектов.
Лечение: симптоматическое, с обязательным использованием месны.
Меры предосторожности
Перед началом лечения необходима санация очагов хронической инфекции и коррекция возможных нарушений электролитного баланса.
Во время лечения препаратом необходимо регулярно контролировать картину периферической крови (особенно, обращая внимание на число нейтрофилов и тромбоцитов), лабораторные показатели функции печени, почек, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита.
Женщинам и мужчинам во время лечения и втечение 3-х месяцев после окончания терапии ифосфамидом следует использовать надежные способы контрацепции.
При нарушении функции почек и оттока мочи, возможно повышение частоты токсического действия препарата на ЦНС, в связи с чем может возникнуть необходимость снижения дозы ифосфамида.
Для обеспечения выведения мочевой кислоты больным следует потреблять достаточное количество жидкости.
При появлении первых признаков воспаления мочевого пузыря или появления крови в моче, терапия ифосфамидом должна быть прекращена.
При лечении ифосфамидом возможно подавление естественных защитных механизмов, выработка антител в организме больного в ответ на введение вакцин может снижаться.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Во время проведения терапии препаратом Холоксан могут возникнуть тошнота и рвота, а также явления энцефалопатии, что может влиять на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами. Потому следуeт воздержаться от управления автомобилем и другими транспортными средствами. Не следует также работать с электрическими инструментами и механизмами.
